مفاعلات المختبر الآلي وأخذ العينات في الموقع للتجارب الغنية بالبيانات
جوريكا ، جيه إيه ، وماكمولين ، جي بي (2021 ج). تقنيات الأتمتة لتمكين التجارب الغنية بالبيانات: ما وراء تصميم التجارب لنمذجة العمليات في تطوير العمليات في المرحلة المتأخرة. البحث والتطوير في العمليات العضوية ، 25 (2) ، 282-291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
تقدم هذه المقالة حالة مقنعة لاستخدام التجارب الغنية بالبيانات (DRE) لتوصيف التفاعلات بشكل كامل مع التخفيف من تأثير الأهداف المتنافسة المحتملة في المراحل اللاحقة من التطوير الصيدلاني. يستخدم DRE التقنيات المتاحة التي توفر بيانات تحليلية واسعة النطاق في الوقت الفعلي مقترنة بأدوات النمذجة لتحديد التفاعلات والعمليات بدقة. نظرا لأن التفاعلات غالبا ما تستمر بشكل غير خطي ، فإن جمع البيانات التحليلية المرجعية بالوقت عبر مدة التجربة يوفر رؤية أكثر دقة لتقدم التفاعل. يخفف أخذ العينات الآلي في الموقع من العبء التجريبي ، مما يمكن العلماء من الحصول بسهولة على هذه البيانات وتعظيم كمية المعرفة المكتسبة من كل تجربة.
في هذه الدراسة ، تم استخدام مفاعل آلي على الطاولة (محطة عمل توليف EasyMax 102) مع نظام أخذ عينات آلي مصاحب (EasySampler 1210) لدعم دراسات توصيف العملية في المرحلة المتأخرة لتفاعل الدوران. تم تنظيم التجارب الغنية بالبيانات وفقا لتصميم 24 عاملا كاملا للتجربة (DoE) ، مع 12 عينة تفاعل مأخوذة على فترات زمنية متساوية على مدار كل تجربة مدتها 22 ساعة. بينما قدمت EasyMax تحكما دقيقا في ظروف المفاعل ، قامت EasySampler تلقائيا باستخراج عينات التفاعل وإخمادها وتخفيفها لتحليل HPLC. ثم استخدمت المعلومات التي تم الحصول عليها لإنشاء أسطح استجابة ديناميكية لكل متغير استجابة بالإضافة إلى الظروف المتنافسة المعتمدة على الوقت والنماذج والمقايضات اللازمة لتحقيق كل من العائد العالي واستقرار التفاعل. سمح استخدام هذا المزيج من منهجية سطح الاستجابة الديناميكية وتوصيف العملية الغنية بالبيانات المستندة إلى وزارة الطاقة للمؤلفين بمسح مساحة تصميم زمنية كبيرة بسهولة وسرعة ، مما أدى إلى تحسينات كبيرة في الكفاءة وقابلية التكرار التجريبي عند مقارنتها بالطرق التقليدية.
يعمل FTIR في الموقع على تسريع التحليل الحركي وفهم العملية
يانغ ، سي ، فنغ ، إتش ، وستون ، ك. ه. (2021). توصيف حركية التحلل المائي لفوسفات البروبيونيل من خلال التجارب الغنية بالبيانات والتكنولوجيا التحليلية للعمليات المضمنة. البحث والتطوير في العمليات العضوية. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
تعد الفسفرة الأنزيمية باستخدام فوسفات البروبيونيل (PrP) كمتبرع بالفوسفات خطوة أساسية في تخليق مكون صيدلاني نشط مهم (API). يوفر استخدام PrP كمتبرع بالفوسفات فوائد للمعالجة التحفيزية الحيوية. ومع ذلك ، فإنه يمثل أيضا تحديات. بدون تحكم دقيق في العملية ، يمكن أن يتنافس التحلل المائي PrP مع التفاعل الأنزيمي المطلوب. يعتمد تفاعل التحلل المائي أيضا على درجة الحرارة ولا يمكن إيقافه بسهولة ، مما يجعل التوسع والمراقبة عبر أدوات التحليل التقليدية غير المتصلة بالإنترنت ، مثل HPLC ، أمرا صعبا. توفر تقنية تحليل العمليات القائمة على FTIR (PAT) بديلا قابلا للتطبيق وقد تم استخدامها بنجاح لمراقبة تفاعلات التحلل المائي في الموقع.
في هذه الدراسة ، تم استخدام التحليل الطيفي FTIR في الموقع لتجربة مسح درجة الحرارة المتكرر (RTS) جنبا إلى جنب مع النمذجة الحسابية لتطوير نهج قوي وفعال من حيث التكلفة لتوصيف حركية تفاعل التحلل المائي لفوسفات البروبيونيل. تم استخدام ReactIR لمراقبة مدى تفاعل التحلل المائي PrP واحد الذي تم إجراؤه في نظام ترموستات متقدم EasyMax 102. تم استخدام تحليل الرنين المغناطيسي النووي غير المتصل لسبع عينات مأخوذة أثناء التفاعل لمعايرة مجموعة بيانات FTIR الغنية في الموقع (~ 3000 نقطة بيانات). ثم تم ملاءمة ملفات تعريف التركيز الناتجة وبيانات درجة الحرارة مع نموذج حركي من الدرجة الأولى باستخدام برنامج النمذجة Dynochem ، حيث أبلغ عن معلمتين حركيين رئيسيتين للتحلل المائي PrP لأول مرة. تم العثور على طاقة التنشيط عند درجة الحموضة القريبة من المحايدة لتكون 107.2 كيلو جول / مول ، وثابت المعدل الظاهري عند 33 درجة مئوية كان 0.0721 ساعة −1. تم استخدام Dynochem أيضا لمحاكاة أداء التفاعل والمساعدة في تطوير استراتيجيات التحكم في العملية للتخفيف من المخاطر. يخلص المؤلفون إلى القول إن التجارب الغنية بالبيانات (DRE) باستخدام طريقة RTS المعدلة ومراقبة تفاعل PAT في الموقع في الوقت الفعلي يمكن أن توفر المعلومات المطلوبة لإنتاج حركية تفاعل قابلة للقياس الكمي وفهم سريع للعملية في تشغيل تجريبي واحد جيد التصميم.
يوفر تحليل صور حجم الجسيمات في الموقع Raman و FTIR و FBRM و Particle المعلومات لتحسين التبلور
جاو ، واي ، تشانغ ، تي ، ما ، واي ، شيويه ، إف ، جاو ، ز. ، هو ، ب. ، وغونغ ، ج. (2021 ب). تطبيق مناهج التحكم في التغذية الراجعة القائمة على PAT في التبلور الصيدلاني. بلورات ، 11 (3) ، 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
ينظم التحكم الدقيق في عمليات التبلور الأشكال المتعددة والشكل البلوري والحجم وتوزيع الحجم للمنتج البلوري النهائي. أصبحت التكنولوجيا التحليلية للعمليات (PAT) منصة مهمة لتمكين تطوير العمليات المستندة إلى البيانات للتحكم في عمليات التبلور. تلخص هذه المقالة التطور الأخير ل PAT في مجال التبلور مع التركيز بشكل خاص على تطبيق التحكم في التغذية المرتدة بدون نموذج بناء على المعلومات التي تم جمعها بواسطة تقنيات المراقبة عبر الإنترنت.
يقدم المؤلفون مناقشة مفصلة للعديد من الاستراتيجيات المختلفة الخالية من النماذج باستخدام PAT في الوقت الفعلي التي تم تطبيقها على عمليات البلورة المختلفة مما أدى إلى تحسين توزيع حجم الجسيمات والتحكم في تعدد الأشكال وجودة المنتج. وتشمل هذه:
- التحكم في التشبع الفائق (SSC) / التحكم في التغذية المرتدة بالتركيز (CFC) لتبريد وإذابة البلورات على موازين المختبر والتصنيع باستخدام ATR-FTIR و UV / Vis - ATR
- التحكم المباشر في التنوي (DNC) بناء على عدد الجسيمات في المحلول عبر FBRM
- التحكم في تركيز متعدد الأشكال (PCC) يطبق في المحلول ، قياس متعدد الأشكال المستند إلى رامان
- تحليل الصور يعتمد على التحكم المباشر في التنوي (IA-DNC) لمراقبة الجسيمات في المحلول
- يتم تنفيذ SSC-DNC جنبا إلى جنب مع طريقة العد الشامل (MC) باستخدام ATR-FTIR و FBRM
- التحكم النشط في التغذية الراجعة متعددة الأشكال (APFC) باستخدام التحليل الطيفي Raman و ATR-UV / Vis معا
توفر PAT تحليلا في الموقع في نظام التصنيع المستمر المتكامل
تيستا ، سي جيه ، هو ، سي ، شفيدوفا ، ك. ، وو ، دبليو ، قائلا ، ر. ، كاساتي ، إف ، هالكود ، بي إس ، هيرمانت ، ب. ، شين ، دي إي ، رامناث ، أ. ، سو ، كيو ، بورن ، إس سي ، تاكيزاوا ، ب. ، تشاتوبادياي ، إس ، أوكونور ، تي جي ، يانغ ، إكس ، رامانوجام ، إس ، ماسيا ، س. (2020). تصميم وتسويق عملية إنتاج صيدلانية مستمرة شاملة: دراسة حالة مصنع تجريبي. البحث والتطوير في العمليات العضوية ، 24 (12) ، 2874-2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
يطرح النهج الدفعي للتصنيع المستخدم تقليديا في صناعة الأدوية العديد من التحديات التي تتراوح من العيوب التقنية إلى مشكلات مراقبة الجودة إلى نقاط الضعف في سلسلة التوريد. اكتسب التصنيع المستمر المتكامل (ICM)، الذي يستخدم سلسلة من عمليات الوحدة المتكاملة لتبسيط الإنتاج، اهتماما مؤخرا كبديل. تستخدم أنظمة ICM أنظمة تحكم قائمة على النماذج ومجهزة بقدرات مختلفة للتكنولوجيا التحليلية للعمليات (PAT). يشير هذا العمل إلى تطوير مصنع تجريبي شامل ل ICM ينتج كلا من المكونات الصيدلانية النشطة (API) وأقراص دواء جنيس تسويقي.
تم تركيب مجسات PAT لتوفير اختبار في الوقت الفعلي والتحقق من الالتزام بأهداف الجودة في أربع من ست وحدات معالجة. تم استخدام مجسات ParticleTrack (FBRM) و ReactIR في الموجز التفاعلي لقياس توزيع طول الوتر (CLD) وتحديد تركيز المادة المتفاعلة وعائد التفاعل. تم وضع FBRM و IR بالمثل في وحدة إعادة التعليق لتحديد توزيع طول الوتر البلوري API ومحتوى المتفاعل / المذيب في الملاط. تضمنت PATs الأخرى في النظام مجسات قريبة من الأشعة تحت الحمراء لقياس محتويات المذيبات المتبقية بعد تجفيف الأسطوانة وتحديد توحيد محتوى API في ذوبان البوليمر. ساعدت مجسات رامان في تحديد الشكل البلوري / التبلور في موقعين مختلفين وقام نظام حيود الليزر بقياس توزيع حجم جسيمات API بعد التجفيف.
يوضح نجاح المصنع التجريبي في الإنتاج في واجهة برمجة التطبيقات والأجهزة اللوحية كيف يمكن استخدام PAT في الوقت الفعلي جنبا إلى جنب مع التحكم المتكامل في النظام لتحسين الكفاءة وتقليل استهلاك الطاقة وتقليل مستويات المخزون والمهلة الزمنية وتقليل الاستثمار الرأسمالي (~ 90٪ في هذا المثال).
يضمن قياس السعرات الحرارية سلامة رد الفعل ويحسن جودة المنتج
أغوستي ، أ. ، بانزيري ، س. ، غاسا ، ف. ، ماغناني ، إم ، فورني ، ج. ، كواروني ، إم ، فيليسياني ، ل. ، وبيرتوليني ، ج. (2020). تحسينات مستمرة في السلامة لتجنب ردود الفعل الجامحة: حالة تخليق وسيط كلورو ثياديازول تجاه التيمولول. البحث والتطوير في العمليات العضوية ، 24 (6) ، 1032-1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
تعد درجة الحرارة واحدة من أهم المعلمات الأساسية التي يمكن مراقبتها وتوفير معرفة العملية في جميع مراحل التطوير. على الرغم من عدم مناقشتها في كثير من الأحيان في سياق التكنولوجيا التحليلية للعملية (PAT) ، إلا أن قياس السعرات الحرارية يوفر بيانات قيمة وفهما للتفاعل اللازم لتصميم الديناميكا الحرارية للعملية والتحكم فيها بأمان وفعالية. في هذه الدراسة ، كشف الفحص المسعري لعملية موجودة عن مخاوف تتعلق بالسلامة غير معروفة سابقا. باستخدام المعلومات المكتسبة ، تمكن الباحثون من تعديل العملية لتقليل مخاطر السلامة المتعلقة بالحرارة مع تحسين إنتاجية التفاعل وجودة المنتج في نفس الوقت.
قدم الإجراء طويل الأمد المستخدم لتوليد وسيط في تخليق Timolol ، وهو حاصرات بيتا تم طرحه في السوق في عام 1978 لعلاج الجلوكوما ، العديد من مخاوف السلامة. تضمن بروتوكول تحويل 3،4-ثنائي كلورو-1،2،5-ثياديازول (DCTDA) إلى مقرب مورفولين خطوات تفاعل طارد للحرارة وتم تشغيله بشكل أنيق (لا يتم استخدام مذيب إضافي). لتقييم المخاطر ، أجرى المؤلفون التفاعل في ظل ظروف قريبة من إثارة تفاعل جامح يحتمل أن يكون خطيرا. تم استخدام كالوريمتر المسح التفاضلي للتحقيق في الاستقرار الحراري للكواشف والمنتجات وتحديد مستوى المخاطر بشكل أفضل. ساعدت تجارب قياس السعرات الحرارية الأولية للتفاعل التي أجريت على نطاق صغير في EasyMax HFCal (100 مل) في تحديد النقطة التي قد يؤدي فيها فقدان التبريد إلى ارتفاع درجة حرارة التفاعل ويؤدي إلى التحلل. ثبت أن التفاعل طارد للحرارة للغاية في سيناريو فشل التبريد. قدمت التجارب الإضافية التي أجريت على نطاق أوسع في OptiMax HFCal (1 لتر) مزيدا من التبصر حول التحلل المحتمل وساعدت في تحديد المعلمات التجريبية (على سبيل المثال ، معدل التحريك ، وبيئة المذيبات ، وترتيب إضافة الكاشف) التي أدت إلى تفاعل أكثر استقرارا حراريا مع نقاء أعلى للمنتج.
تمكن PAT عملية التجفيف الأزيوتروبيك من التوسع إلى الإنتاج
الرقص ، ZE X ، كروفورد ، إم ، مومنت ، أ. ، برونسكيل ، إيه بي جيه ، وابويلي ، ب. (2020). الحركية والديناميكا الحرارية وتوسيع نطاق عملية التجفيف الأزيوتروبية: رسم خرائط لتحويل الطور السريع باستخدام تقنية تحليل العملية. البحث والتطوير في العمليات العضوية ، 24 (9) ، 1665-1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
قد يكون من الصعب فهم عمليات التقطير ذات المراحل المتعددة للحالة الصلبة وتغيير تركيبات الطور السائل وتوسيعها بسبب الديناميكا الحرارية المعقدة والحركية المعنية. غالبا ما يتجنب العلماء استخدام العملية الأكثر كفاءة بسبب التحديات في الحصول على المعلومات الضرورية المطلوبة لإعادة إنتاجها. تشير هذه الدراسة إلى تطوير وتنفيذ عملية تجفيف تقطير فعالة باستخدام تقنية تحليل العملية (PAT) ، والتحليلات غير المتصلة بالإنترنت ، ونمذجة العمليات ، والتجارب على الطاولة لاكتساب المعرفة اللازمة للترجمة بنجاح إلى نطاق التصنيع.
2′-C-methyluridine هو وسيط صيدلاني يتبلور من الماء ، مما ينتج عنه مادة صلبة ثنائية الهيدرات تخضع لتحويل الطور إلى مادة صلبة هيميهيدرات أو المادة الصلبة اللامائية المرغوبة كدالة لمعلمات تجفيف التقطير. المادة الصلبة اللامائية المرغوبة غير مستقرة في ظروف المعالجة المحيطة ، مما يجعل من الصعب قياس العملية باستخدام الطرق التقليدية غير المتصلة بالإنترنت. لفهم الحركية المعنية بشكل أفضل ، أجرى المؤلفون عملية تجفيف التقطير في مفاعل مختبر OptiMax الآلي المجهز بالعديد من مجسات PAT في الموقع. تم استخدام مطياف FTIR في الموقع (ReactIR) لمراقبة محتوى الماء في النظام في الوقت الفعلي وتم استخدام مطياف رامان لتحليل شكل الحالة الصلبة. سمحت المعلومات الغنية بالبيانات المكتسبة ببناء خريطة مرحلة العملية وتوصيف حركية تحولات الشكل بين مراحل ثنائي الهيدرات والهيميهيدرات واللامائية. من خلال الفهم الديناميكي الحراري والحركي الذي تم تحقيقه ، تمكن المؤلفون من نقل عملية التقطير بنجاح لعزل الوسيط اللامائي المطلوب من مقياس الجرام في المختبر إلى مقياس مئات الكيلوغرامات في منشأة الإنتاج.
