Reatores de Laboratório Automatizados e Amostragem In-situ para Experimentos Ricos em Dados
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Tecnologias de Automação para Permitir Experimentação Rica em Dados: Além do Projeto de Experimentos para Modelagem de Processos no Desenvolvimento de Processos em Estágio Final. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
Este artigo apresenta um caso convincente para o uso de experimentação rica em dados (DRE) para caracterizar totalmente as reações e, ao mesmo tempo, mitigar o efeito de objetivos potencialmente concorrentes em estágios posteriores do desenvolvimento farmacêutico. O DRE usa tecnologias disponíveis que fornecem dados analíticos abrangentes em tempo real combinados com ferramentas de modelagem para definir de forma completa reações e processos. Como as reações costumam ocorrer de forma não linear, a coleta de dados analíticos com referência de tempo ao longo da duração de um experimento oferece uma visão mais precisa do progresso da reação. A amostragem automatizada in-situ facilita a carga experimental, permitindo que os cientistas obtenham com facilidade esses dados e maximizem a quantidade de conhecimento adquirido em cada experimento.
Neste estudo, foi usado um reator de bancada automatizado (Estação de trabalho de síntese EasyMax 102) com o amostrador automático (EasySampler 1210) para dar suporte a estudos de caracterização de processo em estágio avançado de uma reação de ciclização. Os experimentos ricos em dados foram estruturados de acordo com um projeto de experimentos (DoE) fatorial completo de 24, com 12 amostras de reação coletadas em intervalos de tempo iguais ao longo de cada experimento de 22 horas. Enquanto o EasyMax forneceu controle preciso sobre as condições do reator, o EasySampler extraiu, extinguiu e diluiu automaticamente amostras de reação para análise de HPLC. As informações obtidas foram, então, usadas para gerar superfícies de resposta dinâmicas para cada variável de resposta, bem como condições de competição dependentes do tempo do modelo e compensações necessárias para alcançar alto rendimento e estabilidade de reação. O uso dessa combinação de metodologia de superfície de resposta dinâmica e caracterização de processo rica em dados orientada por DoE permitiu que os autores digitalizassem com facilidade e rapidez um grande espaço de design temporal, resultando em melhorias significativas na eficiência e na reprodutibilidade experimental quando comparados aos métodos convencionais.
O In-Situ FTIR Acelera a Análise Cinética e o Entendimento do Processo
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. (2021). Caracterização da Cinética de Hidrólise de Fosfato de Propionilo por Experimentos Ricos em Dados e Tecnologia Analítica de Processos em Linha. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
A fosforilação enzimática usando fosfato de propionilo (PrP) como doador de fosfato é uma etapa fundamental na síntese de um importante princípio ativo farmacêutico (API). O uso de PrP como doador de fosfato oferece benefícios para o processamento biocatalítico a jusante. No entanto, também apresenta desafios. Sem um controle cuidadoso do processo, a hidrólise de PrP pode competir com a reação enzimática desejada. A reação de hidrólise também depende da temperatura e não pode ser interrompida com facilidade, dificultando o aumento de escala e o monitoramento por meio de ferramentas analíticas off-line tradicionais, como HPLC. A tecnologia analítica de processos (PAT) baseada em FTIR oferece uma alternativa viável e tem sido usada com sucesso para monitorar reações de hidrólise in-situ.
Neste estudo, a espectroscopia in-situ FTIR de um experimento de varredura de temperatura repetida (RTS) foi usada em conjunto com a modelagem computacional para desenvolver uma abordagem econômica e robusta para caracterizar a cinética da reação de hidrólise do fosfato de propionilo.O ReactIR foi usado para monitorar a extensão de uma única reação de hidrólise de PrP realizada em um sistema de termostato avançado EasyMax 102. A análise de NMR off-line de sete amostras colhidas durante a reação foi usada para calibrar o rico conjunto de dados in-situ FTIR (~3.000 pontos de dados). Os perfis de concentração e os dados de temperatura resultantes foram então ajustados a um modelo cinético de primeira ordem usando o software de modelagem Dynochem, relatando dois parâmetros cinéticos principais para a hidrólise de PrP pela primeira vez. Descobriu-se que a energia de ativação em pH quase neutro era de 107,2 kJ/mol e a constante de taxa aparente a 33 °C era de 0,0721 h−1. O Dynochem também foi usado para simular o desempenho da reação e ajudar no desenvolvimento de estratégias de controle de processo para mitigar o risco. Os autores concluem afirmando que a experimentação rica em dados (DRE) usando um método RTS modificado e o monitoramento de reação PAT in-situ em tempo real podem fornecer as informações necessárias para produzir uma cinética de reação quantificável e acelerar o entendimento do processo na execução de um único experimento bem projetado.
In-Situ Raman, FTIR, FBRM e Análise de Imagem de Tamanho de Partícula Fornecem as Informações para Otimizar Cristalizações
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021). Aplicação de Abordagens de Controle de Feedback Baseadas em PAT na Cristalização Farmacêutica. Crystals, 11(3), 221.
O controle preciso dos processos de cristalização regula os polimorfos, a forma do cristal, o tamanho e a distribuição de tamanho do produto final de cristal. A tecnologia analítica de processos (PAT) tornou-se uma plataforma importante para permitir o desenvolvimento de processos orientado por dados para o controle de processos de cristalização. Este artigo resume o desenvolvimento recente da PAT no campo de cristalização com um foco particular na aplicação de controle de feedback sem modelo com base em informações coletadas por tecnologias de monitoramento on-line.
Os autores fornecem uma discussão detalhada de várias estratégias diferentes sem modelo usando PAT em tempo real que foram aplicadas a vários processos de cristalização, resultando em melhor distribuição do tamanho de partículas, controle de polimorfos e qualidade do produto. Entre elas:
- Controle de supersaturação (SSC)/controle de feedback de concentração (CFC) para resfriamento e dissolução de cristais em balanças de laboratório e de produção usando FTIR-ATR e UV/Vis – ATR
- Controle de nucleação direta (DNC) com base na contagem de partículas em solução via FBRM
- Controle de concentração de polimorfos (PCC) aplicando medição de polimorfos em solução e baseada em raman
- Controle de nucleação direto baseado em análise de imagem (IA-DNC) para monitorar partículas em solução
- O SSC-DNC combinado com o método de contagem de massa (MC) é realizado usando ATR-FTIR e FBRM
- Controle de feedback polimórfico ativo (APFC) usando espectroscopia Raman e ATR-UV/Vis combinadas
A PAT Fornece Análise In-Situ no Sistema Integrado de Manufatura Contínua
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S et al. (2020). Projeto e Comercialização de um Processo de Produção Farmacêutica Contínua de Ponta a Ponta: Um Estudo de Caso de Planta Piloto. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
A abordagem de fabricação por lotes tradicionalmente usada na indústria farmacêutica apresenta muitos desafios, desde desvantagens técnicas até problemas de controle de qualidade e vulnerabilidades da cadeia de suprimentos. A Manufatura Contínua Integrada (ICM), que usa uma série de operações unitárias integradas para dinamizar a produção, ganhou interesse recente como uma alternativa. Os sistemas ICM usam sistemas de controle baseados em modelos e são equipados com vários recursos de tecnologia analítica de processos (PAT). Este trabalho relata o desenvolvimento de uma planta piloto de ICM de ponta a ponta que produz princípios ativos farmacêuticos (API) e comprimidos de um medicamento genérico de marketing.
Os sensores PAT foram instalados para fornecer testes em tempo real e verificar a adesão aos objetivos de qualidade em quatro das seis unidades de processamento.Os sensores in-situ ParticleTrack (FBRM) e ReactIR foram usados no cristalizador reativo para medir a distribuição do comprimento da corda (CLD) e determinar a concentração do reagente e o rendimento da reação. O FBRM e o IR foram colocados de forma semelhante na unidade de ressuspensão para determinar a distribuição do comprimento da corda de cristal API e o teor de reagente/solvente na pasta. Outros PATs no sistema incluíam sensores de infravermelho próximos para medir o teor de solvente residual após a secagem do tambor e determinar a uniformidade do teor do API no polímero fundido. Os sensores Raman ajudaram a determinar a forma/cristalinidade do cristal em dois locais diferentes e um sistema de difração a laser mediu a distribuição do tamanho de partículas API após a secagem.
O sucesso da planta piloto na produção na especificação de API e comprimidos demonstra como a PAT em tempo real pode ser usada em conjunto com o controle do sistema integrado para melhorar a eficiência, reduzir o consumo de energia, diminuir os níveis de inventário e o tempo de espera e reduzir o investimento de capital (~90% neste exemplo).
A Calorimetria Garante a Segurança da Reação e Melhora a Qualidade do Produto
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Melhorias Contínuas de Segurança para Evitar Reações Descontroladas: O Caso de uma Síntese Intermediária de Cloro-Tiadiazol em relação ao Timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
Um dos parâmetros mais fundamentais que podem ser monitorados e fornecer conhecimento do processo em todos os estágios de desenvolvimento é a temperatura. Embora não seja frequentemente discutida no contexto da tecnologia analítica de processos (PAT), a calorimetria fornece dados valiosos e o entendimento da reação necessário para projetar e controlar a termodinâmica do processo com segurança e eficácia. Neste estudo, a investigação calorimétrica de um processo existente revelou preocupações de segurança anteriormente desconhecidas. Usando as informações obtidas, os pesquisadores conseguiram modificar o processo para reduzir os riscos de segurança relacionados ao calor, melhorando ao mesmo tempo o rendimento da reação e a qualidade do produto.
O procedimento de longa duração usado para gerar um intermediário na síntese do Timolol, um beta bloqueador introduzido no mercado em 1978 para tratar o glaucoma, apresentou várias preocupações de segurança. O protocolo para converter 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (DCTDA) em um aduto de morfolina incluiu etapas de reação exotérmica e foi executado puro (nenhum solvente adicional foi usado). Para avaliar o risco, os autores executaram a reação em condições próximas de desencadear uma reação descontrolada potencialmente perigosa.A calorimetria exploratória diferencial foi usada para investigar a estabilidade térmica de reagentes e produtos e definir melhor o nível de risco. Experimentos preliminares de calorimetria de reação realizados em pequena escala em um EasyMax HFCal (100 mL) ajudaram a identificar em que ponto uma perda de resfriamento faria com que a temperatura da reação aumentasse e desencadeasse a decomposição. A reação provou ser altamente exotérmica em um cenário de falha de resfriamento. Experimentos adicionais realizados em uma escala maior em um OptiMax HFCal (1 L) forneceram mais informações sobre a possível decomposição e ajudaram a identificar parâmetros experimentais (por exemplo, taxa de agitação, ambiente do solvente e ordem de adição de reagentes) que resultaram em uma reação termicamente mais estável com maior pureza do produto.
A PAT Permite que o Processo de Secagem Azeotrópica Seja Ampliado para a Produção
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Cinética, Termodinâmica e Aumento de Escala de um Processo de Secagem Azeotrópica: Mapeamento da Conversão de Fase Rápida com a Tecnologia Analítica de Processos. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
Processos de destilação com várias fases de estado sólido e composições de fase líquida em mudança podem ser difíceis de entender e aumentar devido à termodinâmica e cinética complexas envolvidas. Os cientistas geralmente evitam usar o processo mais eficiente devido aos desafios em obter as informações necessárias para reproduzi-las. Este estudo relata o desenvolvimento e a implantação de um processo eficiente de secagem por destilação usando tecnologia analítica de processos (PAT), analítica off-line, modelagem de processo e experimentos de bancada para obter o conhecimento necessário para converter com sucesso em escala de produção.
A 2'-C-metiluridina é um intermediário farmacêutico que cristaliza a partir de água, produzindo um sólido di-hidratado que sofre conversão de fase em um sólido hemi-hidratado ou no sólido anidro desejado em função dos parâmetros de secagem por destilação. O sólido anidro desejado não é estável em condições ambientais de processamento, dificultando a medição do processo usando métodos off-line tradicionais. Para entender melhor a cinética envolvida, os autores realizaram o processo de secagem por destilação em um reator de laboratório OptiMax automatizado equipado com vários sensores PAT in-situ. Um espectrômetro in-situ FTIR (ReactIR) foi usado para monitorar o teor de água no sistema em tempo real e o espectrômetro Raman foi usado para analisar a forma de estado sólido. As informações ricas em dados obtidas permitiram a construção de um mapa de fases do processo e a caracterização da cinética das transformações de forma entre as fases di-hidratada, hemi-hidratada e anidra. Com o entendimento termodinâmico e cinético alcançado, os autores conseguiram transferir com sucesso o processo de destilação para isolar o intermediário anidro desejado da escala de gramas no laboratório para a escala de centenas de quilogramas em uma instalação de produção.
