Автоматизированные лабораторные реакторы и отбор проб на месте для экспериментов с большим объемом данных
Юрица, Д. А., и Макмаллен, Д.. (2021c). Технологии автоматизации для проведения экспериментов с большим объемом данных: не только планирование экспериментов, но и моделирование процессов на поздних стадиях разработки. Исследования и разработки в области органических процессов, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
В этой статье представлены убедительные аргументы в пользу использования экспериментов с большим объемом данных (DRE) для полной характеристики реакций при одновременном смягчении влияния потенциально конкурирующих целей на более поздних стадиях фармацевтической разработки. DRE использует доступные технологии, которые предоставляют обширные аналитические данные в режиме реального времени в сочетании с инструментами моделирования для тщательного определения реакций и процессов. Поскольку реакции часто протекают нелинейно, сбор аналитических данных с привязкой ко времени на протяжении всего эксперимента обеспечивает более точное представление о ходе реакции. Автоматизированная выборка проб на месте облегчает экспериментальную нагрузку, позволяя ученым легко получать эти данные и максимизировать объем знаний, полученных в ходе каждого эксперимента.
В данном исследовании для поддержки исследований характеристик процесса циклизации на поздних стадиях использовался автоматизированный настольный реактор (рабочая станция синтеза EasyMax 102) с сопутствующей автоматизированной системой отбора проб (EasySampler 1210). Эксперименты, богатые данными, были структурированы в соответствии с 24 полными факторными планами эксперимента (DoE), при этом 12 образцов реакции были взяты через равные промежутки времени в течение каждого 22-часового эксперимента. В то время как EasyMax обеспечивал точный контроль над условиями реактора, EasySampler автоматически экстрагировал, охлаждал и разбавлял реакционные образцы для анализа ВЭЖХ. Полученная информация затем была использована для создания динамических поверхностей отклика для каждой переменной отклика, а также для моделирования зависящих от времени конкурирующих условий и компромиссов, необходимых для достижения как высокого выхода, так и стабильности реакции. Использование этой комбинации методологии динамической поверхности отклика и характеристик процессов, основанных на данных Министерства энергетики, позволило авторам легко и быстро отсканировать большое временное пространство дизайна, что привело к значительному повышению эффективности и экспериментальной воспроизводимости по сравнению с традиционными методами.
ИК-Фурье спектрометрия in-situ ускоряет кинетический анализ и понимание процессов
Янг, К., Фэн, Х., и Стоун, К. Х. (2021). Определение характеристик кинетики гидролиза пропионилфосфата с помощью экспериментов, богатых данными, и поточной процессной аналитической технологии. Исследования и разработки в области органических процессов. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Ферментативное фосфорилирование с использованием пропионилфосфата (PrP) в качестве донора фосфата является ключевым этапом в синтезе важного активного фармацевтического ингредиента (API). Использование PrP в качестве донора фосфатов дает преимущества для последующей биокаталитической обработки. Однако это также создает проблемы. Без тщательного контроля процесса гидролиз PrP может конкурировать с желаемой ферментативной реакцией. Реакция гидролиза также зависит от температуры и не может быть легко остановлена, что затрудняет масштабирование и мониторинг с помощью традиционных автономных аналитических инструментов, таких как ВЭЖХ. Технология анализа процессов на основе ИК-Фурье сигналов (PAT) предлагает жизнеспособную альтернативу и успешно используется для мониторинга реакций гидролиза in situ.
В данном исследовании ИК-Фурье спектроскопия in-situ эксперимента по повторному сканированию температуры (RTS) была использована в сочетании с вычислительным моделированием для разработки экономичного и надежного подхода к характеристике кинетики реакции гидролиза пропионилфосфата. ReactIR был использован для мониторинга степени одной реакции гидролиза PrP , проведенной в усовершенствованной системе термостата EasyMax 102 . Автономный ЯМР-анализ семи образцов, взятых во время реакции , был использован для калибровки богатого набора данных ИК-Фурье спектрометрии in situ (~3000 точек данных). Полученные профили концентраций и температурные данные были затем подогнаны к кинетической модели первого порядка с использованием программного обеспечения для моделирования Dynochem , в которой впервые были представлены два ключевых кинетических параметра для гидролиза PrP . Было обнаружено, что энергия активации при почти нейтральном pH составила 107,2 кДж/моль, а постоянная кажущейся скорости при 33 °C составила 0,0721 ч-1. Кроме того, Dynochem был использован для моделирования хода реакции и помощи в разработке стратегий управления процессом для снижения риска. Авторы заключают, что эксперименты с большим объемом данных (DRE) с использованием модифицированного метода RTS и мониторинга реакции in-situ в режиме реального времени могут предоставить информацию, необходимую для получения количественной кинетики реакции и ускорения понимания процесса за один хорошо спланированный экспериментальный прогон.
Метод Рамана in-situ, FTIR, FBRM и анализ размеров частиц предоставляют информацию для оптимизации кристаллизации
Гао, Ю., Чжан, Т., Ма, Ю., Сюэ, Ф., Гао, З., Хоу, Б., и Гонг, Д. (2021b). Применение подходов к управлению с обратной связью на основе PAT в фармацевтической кристаллизации. Кристаллы, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Точное управление процессами кристаллизации регулирует полиморфы, форму кристаллов, размер и распределение кристаллов по размерам конечного кристаллического продукта. Процессно-аналитическая технология (PAT) стала важной платформой для разработки процессов управления процессами кристаллизации на основе данных. В данной статье кратко излагаются последние разработки ПАТ в области кристаллизации с особым акцентом на применение бесмодельного управления обратной связью на основе информации, собранной с помощью технологий онлайн-мониторинга.
Авторы подробно обсуждают несколько различных бесмодельных стратегий с использованием PAT в реальном времени, которые были применены к различным процессам кристаллизации, что привело к улучшению распределения частиц по размерам, контролю полиморфов и качеству продукции. К ним относятся:
- Контроль пересыщения (SSC)/контроль обратной связи по концентрации (CFC) для охлаждения и растворения кристаллов в лабораторных и производственных масштабах с использованием ATR-FTIR и UV/Vis – ATR
- Прямой контроль зародышеобразования (DNC) на основе количества частиц в растворе с помощью FBRM
- Контроль концентрации полиморфов (PCC) с помощью измерения полиморфов на основе Рамана в растворе
- Анализ изображений на основе прямого контроля зародышеобразования (IA-DNC) для мониторинга частиц в растворе
- SSC-DNC в сочетании с методом массового подсчета (MC) выполняется с использованием ATR-FTIR и FBRM
- Управление активной полиморфной обратной связью (APFC) с помощью комбинации рамановской спектроскопии и ATR-UV/VIS спектроскопии
PAT обеспечивает анализ in situ в интегрированной системе непрерывного производства
Теста, К. Дж., Ху, К., Шведова, К., Ву, В., Сайдинг, Р., Касати, Ф., Халкуде, Б. С., Хермант,., Шен, Д. Э., Рамнатх, А., Су, К., Борн, С. К., Такидзава, Б., Чаттопадхьяй, С., О'Коннор, Т. Г., Янг, Х., Рамануджам, С., и Машия, С. (2020). Проектирование и коммерциализация комплексного непрерывного фармацевтического производственного процесса: пример пилотной установки. Исследования и разработки в области органических процессов, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Серийный подход к производству, традиционно используемый в фармацевтической промышленности, создает множество проблем, начиная от технических недостатков и заканчивая проблемами контроля качества и уязвимостями в цепочке поставок. Интегрированное непрерывное производство (ICM), которое использует ряд интегрированных операций для оптимизации производства, в последнее время вызывает интерес в качестве альтернативы. В системах ICM используются системы управления, основанные на моделях и оснащенные различными возможностями технологии анализа процессов (PAT). В этой работе сообщается о разработке комплексной пилотной установки ICM, которая производит как активные фармацевтические ингредиенты (API), так и таблетки продаваемого дженерика на рынке.
Зонды PAT были установлены для проведения испытаний в режиме реального времени и проверки соблюдения целевых показателей качества в четырех из шести технологических установок. Зонды ParticleTrack (FBRM) и ReactIR in-situ использовались в реакционноспособном кристаллизаторе для измерения распределения длины хорды (CLD) и определения концентрации реагента и выхода реакции. FBRM и IR аналогичным образом помещали в узел ресуспензии для определения распределения длины кристалла API по длине хорды и содержания реагента/растворителя в суспензии . Другие PATs в системе включали в себя ближние инфракрасные зонды для измерения остаточного содержания растворителя после сушки в барабане и определения однородности содержания API в расплаве полимера. Зонды комбинационного рассеяния света помогли определить форму/кристалличность кристаллов в двух разных местах, а лазерная дифракционная система измеряла распределение частиц API по размерам после сушки.
Успех пилотной установки на производстве в области API спецификаций и планшетов демонстрирует, как PAT в режиме реального времени может быть использован в сочетании с интегрированным управлением системой для повышения эффективности, снижения энергопотребления, снижения уровня запасов и времени выполнения заказов, а также снижения капитальных вложений (~90% в этом примере).
Калориметрия обеспечивает безопасность реакции и улучшает качество продукта
Агости, А., Панцери, С., Гасса, Ф., Маньяни, М., Форни, Г., Кварони, М., Феличиани, Л., и Бертолини, Г. (2020). Непрерывное повышение безопасности для предотвращения неконтролируемых реакций: случай промежуточного синтеза хлор-тиадиазола в направлении тимолола. Исследования и разработки в области органических процессов, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Одним из наиболее фундаментальных параметров, который можно контролировать и получать знания о процессе на всех этапах разработки, является температура. Несмотря на то, что калориметрия не часто обсуждается в контексте процессно-аналитической технологии (PAT), она предоставляет ценные данные и понимание реакций, необходимые для безопасного и эффективного проектирования и управления термодинамикой процессов. В этом исследовании калориметрическое исследование существующего процесса выявило ранее неизвестные проблемы безопасности. Используя полученную информацию, исследователи смогли модифицировать процесс, чтобы снизить риски безопасности , связанные с жарой, одновременно повышая выход реакции и качество продукции.
Длительная процедура, используемая для получения промежуточного продукта в синтезе тимолола, бета-блокатора , представленного на рынке в 1978 году для лечения глаукомы, вызвала ряд проблем с безопасностью. Протокол преобразования 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (DCTDA) в морфолин-аддукт включал этапы экзотермической реакции и был проведен аккуратно (дополнительный растворитель не использовался). Чтобы оценить риск, авторы запустили реакцию в условиях, близких к запуску потенциально опасной реакции убегания. Дифференциальная сканирующая калориметрия была использована для исследования термической стабильности реагентов и продуктов и лучшего определения уровня риска. Предварительные эксперименты по реакционной калориметрии, проведенные в небольших масштабах в EasyMax HFCal (100 мл), помогли определить, в какой момент потеря охлаждения приведет к повышению температуры реакции и вызовет разложение. Реакция оказалась высокоэкзотермической в сценарии отказа охлаждения. Дополнительные эксперименты, проведенные в более крупном масштабе с OptiMax HFCal (1 л), позволили глубже понять потенциал разложения и помогли определить экспериментальные параметры (например, скорость перемешивания, среда растворителя и порядок добавления реагента), которые привели к более термически стабильной реакции с более высокой чистотой продукта.
PAT позволяет масштабировать процесс азеотропной сушки до производства
Дэнс, З. Э. Х., Кроуфорд, М., Момент, А., Бранскилл, А.. ДЖ., и Вабуйеле, Б. (2020). Кинетика, термодинамика и масштабирование процесса азеотропной сушки: картирование быстрого фазового превращения с помощью процессно-аналитической технологии. Исследования и разработки органических процессов, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Процессы дистилляции с несколькими твердотельными фазами и изменяющимся составом жидкой фазы могут быть сложными для понимания и масштабирования из-за сложной термодинамики и кинетики. Ученые часто избегают использования наиболее эффективного процесса из-за проблем с получением необходимой информации, необходимой для его воспроизведения. В этом исследовании сообщается о разработке и внедрении эффективного процесса дистилляционной сушки с использованием процессно-аналитической технологии (PAT), автономной аналитики, моделирования процессов и настольных экспериментов для получения знаний, необходимых для успешного переноса в производственные масштабы.
2'-С-метилуридин является фармацевтическим промежуточным продуктом, который кристаллизуется из воды, получая дигидратное твердое вещество, которое претерпевает фазовое превращение в полугидратное твердое вещество или желаемое безводное твердое вещество в зависимости от параметров дистилляционной сушки. Требуемое безводное твердое вещество нестабильно в условиях окружающей среды , что затрудняет измерение процесса с помощью традиционных автономных методов. Чтобы лучше понять задействованную кинетику, авторы выполнили процесс дистилляционной сушки в автоматизированном лабораторном реакторе OptiMax, оснащенном несколькими зондами in-situ. Для мониторинга содержания воды в системе в режиме реального времени использовался ИК-Фурье-спектрометр in situ (ReactIR), а для анализа твердотельной формы использовался спектрометр комбинационного рассеяния света. Полученная информация, богатая данными, позволила построить карту фаз процесса и охарактеризовать кинетику преобразований формы между дигидратной, гемигидратной и безводной фазами. Благодаря достигнутому термодинамическому и кинетическому пониманию авторы смогли успешно перенести процесс дистилляции для выделения желаемого безводного промежуточного продукта из граммовой шкалы в лаборатории в масштаб в сотни килограммов на производственном объекте.
