Кристаллизация и осаждение

Кристаллизация протекает через ряд взаимозависимых механизмов, каждый из которых уникально зависит от выбора параметров процесса: зарождение, рост, смазывание, агломерация, разрушение, затравливание и полиморфный переход.

Часто эти механизмы работают одновременно, что затрудняет эффективное проектирование кристаллизации. В отсутствие механистического понимания ученые полагаются на метод проб и ошибок для корректировки параметров процесса и оптимизации выхода, чистоты и размера кристаллов. Понимая, какие механизмы происходят во время кристаллизации, ученые могут развернуть стратегии для получения кристаллического продукта с желаемыми свойствами.

Кристаллизация затрагивает все аспекты нашей жизни, начиная с продуктов, которые мы едим, и лекарств, которые мы принимаем, и заканчивая топливом, которое мы используем для питания наших сообществ.

• Большинство агрохимических и фармацевтических продуктов проходят множество стадий кристаллизации в процессе разработки и производства.
• В пищевой промышленности такие ингредиенты, как лактоза и лизин, доставляются в виде кристаллов людям и животным для употребления.
• Одной из основных проблем безопасности для нефтехимической промышленности является нежелательная кристаллизация газогидратов в глубоководных трубопроводах.

Вот почему ученые и инженеры во многих отраслях промышленности по всему миру должны ежедневно понимать, оптимизировать и контролировать процессы кристаллизации. Эффективная и действенная кристаллизация обеспечивает высокое качество и безопасность производства.

Качество продукции. Кристаллизация важна для качества продукта, поскольку она влияет на размер частиц, чистоту и выход продукта. Например, в фармацевтической промышленности кристаллизация активного фармацевтического ингредиента (АФИ) должна строго контролироваться для обеспечения требуемых спецификаций продукта.

Качество процесса. Кристаллизация также влияет на качество процесса, например, на сушку, сыпучесть и масштабируемость. Например, широкое распределение частиц по размерам в процессе кристаллизации API может привести к медленной фильтрации и неэффективной сушке, что приведет к возникновению узких мест во всем производственном процессе.

Несмотря на то, что кристаллы обладают многими важными свойствами, распределение кристаллов по размерам, вероятно, оказывает наибольшее влияние на качество и эффективность конечного продукта (и процесса, необходимого для его поставки). Размер и форма кристаллов напрямую влияют на ключевые этапы после кристаллизатора, при этом эффективность фильтрации и сушки особенно чувствительна к изменениям этих важных характеристик. Точно так же конечный размер кристаллов также может напрямую влиять на качество конечного продукта. В фармацевтическом соединении биодоступность и эффективность часто связаны с размером частиц с более мелкими частицами, которые часто желательны из-за их повышенной растворимости и характеристик растворения.

Распределение кристаллов по размерам можно оптимизировать и контролировать, тщательно выбирая правильные условия кристаллизации и параметры процесса. Понимание того, как параметры процесса влияют на ключевые преобразования, такие как зарождение, рост и разрушение, позволяет ученым разрабатывать и производить кристаллы, которые будут обладать желаемыми характеристиками и будут эффективны для вывода на рынок.

Хотя метод, выбранный для кристаллизации продукта, может варьироваться в зависимости от нескольких факторов, существует шесть общих этапов для кристаллизации. Ученые используют кривые растворимости для создания основы для разработки желаемого процесса кристаллизации. Кривые растворимости отображают зависимость температуры от растворимости для определения факторов процесса кристаллизации. Одним из факторов является выбор подходящего растворителя для использования на стадии 1 процесса кристаллизации.

Правильный растворитель важен, потому что кристаллизация обычно достигается за счет снижения растворимости продукта в насыщенном исходном растворе. При выборе растворителя следует учитывать следующие факторы:

• Растворимость: Сколько растворенного вещества можно растворить?
• Безопасность и воздействие на окружающую среду: насколько практичен растворитель в обращении?
• Сборы за утилизацию: Как утилизируется растворитель?

Помимо растворителя, важным фактором для определения того, произойдет ли кристаллизация, также является температура. Существует заданная температура, при которой максимальное количество продукта может быть растворено в растворителе. При достижении этой температуры раствор насыщается, и из горячего раствора могут быть отфильтрованы нерастворимые примеси.

Кристаллизация обычно происходит путем снижения растворимости растворенного вещества в растворе одним или комбинацией этих четырех способов. Когда растворимость снижается, раствор становится перенасыщенным. Пересыщение является движущей силой зарождения и роста кристаллов. Это жизненно важный этап кристаллизации, поскольку он определяет такие факторы кристаллического продукта, как распределение по размерам и фаза. Выбор метода кристаллизации зависит от имеющегося оборудования для кристаллизации, целей процесса кристаллизации, а также растворимости и стабильности растворенного вещества в выбранном растворителе.

• Кристаллизация при охлаждении: При растворении при высокой температуре большое количество растворенного вещества может инициировать кристаллизацию, когда раствор подвергается контролируемому охлаждению.
• Добавление антирастворителя: Когда антирастворитель добавляется в раствор контролируемым образом, он снижает растворимость раствора и увеличивает пересыщение, необходимое для кристаллизации.
• Испарение: Когда растворимость не зависит ни от температуры, ни от состава растворителя, требуется испарительная кристаллизация. Растворимый раствор нагревают до точки кипения, а растворитель удаляют путем выпаривания. Это приводит к кристаллизации. Свойства конечного продукта определяются исходя из скорости испарения.
• Реакционноспособный (осаждение): Когда продукт получен в результате химической реакции, такой как нейтрализация кислот/оснований, кристаллизация может происходить в результате реакции или осаждения.

По мере снижения растворимости достигается точка, где кристаллы зарождаются, а затем растут. Точка, в которой происходит зарождение кристаллов, называется метастабильным пределом . Пересыщение — это разница между фактической концентрацией и концентрацией растворимости при данной температуре. При кристаллизации продукта образуются кристаллы высокочистого продукта, а в растворе остаются примеси. Параметры процесса, такие как внедрение стратегии посева, могут использоваться для контроля пересыщения, улучшения консистенции партии и оптимизации формируемого продукта.

В зависимости от растворимости для достижения высокого выхода продукта выполняется один или несколько методов кристаллизации (охлаждение, кристаллизация против растворителя, испарительная или реактивная кристаллизация). Для того чтобы спроектировать эффективные процессы кристаллизации, необходим контроль над степенью пересыщения и понимание того, через какой механизм обработки частиц проходят кристаллы.

Для большинства процессов кристаллизации желаемым продуктом являются твердые, очищенные частицы. Кристаллы необходимо отделить от маточного раствора с помощью фильтрации. Для получения продукта необходимо выполнить следующие требования к эффективному процессу фильтрации:

• Кристаллическая суспензия для фильтрации
• Вакуумная ловушка или давление, используемое в качестве движущей силы
• Фильтрующее оборудование, такое как фильтровальная бумага, пористая пластина и чистая колба

Наконец, очищенный кристаллический продукт высушивают атмосферным или вакуумным методом. Используемый метод будет зависеть от таких факторов, как тип растворителя и термическая и механическая стабильность API.

Размер и количество частиц, а также химический состав важны для эффективной характеристики для успешной разработки, переноса и эксплуатации процессов во многих отраслях промышленности.

Традиционные автономные анализаторы размера частиц используются в лаборатории контроля качества для точного измерения свойств частиц; Тем не менее, необходимо тщательно подготовить образец, чтобы обеспечить последовательное измерение. Временная задержка и возможность изменения количества частиц между отбором проб и анализом затрудняют оптимизацию и совершенствование традиционного подхода к анализу размеров частиц.

Приборы для измерения в процессе производства дают возможность отслеживать, как размер, количество и состав частиц изменяются непосредственно в процессе в режиме реального времени. Понимая, как ведут себя частицы от начала и до конца процесса, и сравнивая изменения частиц с параметрами процесса, ученые могут развить глубокое понимание систем частиц. Это позволяет создавать частицы, соответствующие назначению, и контролировать процессы, которые должны быть оптимизированы с использованием научно обоснованных методов, а также выполнять поиск и устранение неисправностей во время производства.

Измерение частиц в процессе обработки дополняет традиционный анализ размера частиц, предоставляя дополнительную информацию о том, как частицы на самом деле ведут себя естественным образом в процессе. Если лаборатория контроля качества сообщает об отклонении от спецификации, для анализа первопричин можно использовать измерение частиц в процессе производства. Кроме того, измерение частиц в процессе производства может предсказать, когда процесс выйдет за рамки спецификации, и может помочь определить, когда следует взять пробу из процесса для анализа в автономном режиме и проверки качества. Сочетая измерение частиц в процессе обработки для понимания, оптимизации и устранения неполадок с традиционным анализом размеров частиц для контроля качества, ученые могут разрабатывать процессы с частицами более высокого качества за меньшее время при меньших общих затратах.

В этом примере скорость охлаждения в конце замеса вызывает вторичное зарождение, приводящее к образованию большого количества мелких частиц с помощью анализаторов размера частиц. Увеличение скорости охлаждения приводит к более быстрому пересыщению , которое расходуется на зарождение, а не на рост. Тщательный контроль скорости охлаждения имеет решающее значение для достижения желаемой спецификации распределения кристаллов по размерам.

Гранулометрический состав льда играет жизненно важную роль во вкусе и консистенции мороженого, при этом кристаллы размером менее 50 мкм лучше, чем кристаллы размером более 100 мкм. Для агрохимикатов жизненно важно убедиться, что частицы достаточно малы, чтобы их можно было распылять, не блокируя форсунки, и в то же время достаточно велики, чтобы их не сносило на соседние поля.

Несмотря на то, что контроль распределения кристаллов по размерам в масштабах часто представляет собой сложную задачу, существует возможность понять процессы кристаллизации, чтобы обеспечить оптимальное распределение размеров, выхода и формы, которое обеспечит экономически эффективный процесс с максимально возможным качеством.

Накладывая условия процесса на анализ частиц in-situ, ученые могут легко понять, как параметры процесса влияют на концентрацию, размер, форму и структуру, чтобы принимать более обоснованные решения, устранять технологические риски и быстрее решать проблемы.

Параметры процесса, такие как температура, перемешивание и скорость дозирования, оказывают непосредственное влияние на качество продукта и технологического процесса систем частиц. Система EasyMax, OptiMax, RC1 и RX-10 обеспечивают точное управление и запись технологических условий для истинной инженерии частиц.

• Все данные процесса записываются независимо от того, программируете ли вы этапы рецепта, такие как температура или линейное дозирование, или вносите коррективы в процессе
• Информация, полученная с помощью инструментов процессно-аналитической технологии (PAT), таких как ReactIR,ReactRaman, EasyViewer и/или ParticleTrack, может быть наложена на тренды технологических параметров для быстрого и легкого понимания механизмов частиц
• Точное исполнение позволяет химикам и инженерам с уверенностью выполнять процессы без участия оператора

Размер, форма и концентрация частиц являются критически важными сведениями на каждом этапе или масштабе процесса кристаллизации и, следовательно, создают критические атрибуты качества (CQA). Анализаторы размера частиц быстро визуализируют и количественно оценивают частицы и механизмы критических частиц для успешной разработки процесса кристаллизации.

• Свойства частиц и механизмы их обработки записываются для рассмотрения и анализа в любое время, даже если ученые не могут находиться в лаборатории.
• Функциональная совместимость между автоматизированными реакторами и ParticleTrack и EasyViewer позволяет ученым настраивать контуры управления обратной связью для контролируемого охлаждения размера или количества частиц или устанавливать скорость дозирования антирастворителей для минимизации нежелательных популяций частиц, таких как чрезмерное количество мелких частиц.
• Интуитивно понятный «Мастер запуска эксперимента» позволяет каждому ученому легко и быстро собирать высококачественные данные о частицах.

Концентрация раствора, пересыщение и кристаллическая форма (полиморф) часто связаны между собой и во многом определяют успех развития процесса кристаллизации.

ReactIR и ReactRaman систематически анализируют раствор и состав частиц для достижения желаемой конечной точки процесса.

• Состав раствора и конфигурация ячеек частиц систематически анализируются, записываются и визуализируются в режиме реального времени.
• Комбинация спектроскопических инструментов PAT, таких как ReactIR и ReactRaman, с автоматизированными реакторами позволяет ученым сделать пересыщение контрольным параметром; Процессы кристаллизации протекают при постоянных уровнях пересыщения для достижения более равномерного распределения частиц по размерам.
• Интегрированная аналитика One Click Analytics автоматически находит и отображает значимую и простую для понимания химическую и структурную информацию для быстрого принятия обоснованных решений.

С помощью DirectInject-LC™ ВЭЖХ теперь можно использовать для понимания реакций, процессов и кристаллизации практически в режиме реального времени. Полностью автоматизированный быстрый отбор проб и впрыск ВЭЖХ превращает новую мощную технологию анализа процессов (PAT) для мониторинга реакций в режиме реального времени.

• Непрерывный сбор репрезентативных проб партиями или потоком, что позволяет анализировать сложные, многофазные и сложные химические процессы в режиме реального времени.

• Возможность отбора проб реакции, подготовки и немедленного впрыска в ВЭЖХ без помощи рук исключает старение образца и позволяет получать данные в режиме реального времени.

• Анализируйте данные с помощью ведущего в мире пакета программного обеспечения iC, специально разработанного для анализа и моделирования реакций, чтобы ускорить разработку процессов и изделий.

Контроль над кристаллизацией имеет решающее значение для достижения важных атрибутов качества, и существует значительное количество взаимодействующих факторов, которые влияют на кристалличность, размер кристаллов, распределение частиц по размерам, полиморфизм и многое другое. Dynochem-моделирование помогает разобраться в научных основах кристаллизации и позволяет разработать понятное и практичное пространство для проектирования процессов кристаллизации.

Dynochem использует данные аналитических измерений на месте для моделирования профилей растворимости/пересыщения в качестве фактора ключевых переменных, включая температуру, загрузку семян и скорость охлаждения. Переменные, связанные с методами, используемыми для индуцирования кристаллизации, включая дистилляцию и добавление антирастворителей, быстро моделируются для определения, например, влияния профилей охлаждения на компромисс между чистотой продукта и выходом продукции.

При увеличении масштаба кристаллизации (или уменьшении для устранения неполадок) Dynochem используется для понимания и оптимизации физико-химических параметров, включая перемешивание, скорость перемешивания, теплопередачу и их влияние на кристаллизацию. Моделирование Dynochem позволяет быстро определить подходящие условия процесса, чтобы обеспечить надлежащий контроль и воспроизводимость кристаллизации в разных масштабах.