Kristallisation und Fällung

Die Kristallisation verläuft durch eine Reihe von voneinander abhängigen Mechanismen, die jeweils auf einzigartige Weise von der Wahl der Prozessparameter beeinflusst werden: Keimbildung, Wachstum, Ausölen, Agglomeration, Bruch, Aussaat und polymorpher Übergang.

Oft treten diese Mechanismen gleichzeitig auf, was ein effektives Kristallisationsdesign zu einer Herausforderung macht. Bei nicht vorhandenem Verständis des Mechanismuses, verlassen sich die Wissenschaftler auf "Try and Error" um Prozessparameter anzupassen und Ausbeute, Reinheit und Kristallgröße zu optimieren. Durch das Verständnis, welche Mechanismen während der Kristallisation ablaufen, können Wissenschaftler Strategien entwickeln, um ein Produkt mit den gewünschten Eigenschaften zu liefern.

Kristallisation berührt jeden Aspekt unseres Lebens, von den Lebensmitteln, die wir essen, und den Medikamenten, die wir einnehmen, bis hin zu den Brennstoffen, die wir verwenden, um unsere Gemeinschaften mit Strom zu versorgen.

• Die meisten agrochemischen und pharmazeutischen Produkte durchlaufen während ihrer Entwicklung und Herstellung viele Kristallisationsschritte.
• In der Lebensmittelindustrie werden Inhaltsstoffe wie Laktose und Lysin als Kristalle an Menschen und Tiere zum Verzehr abgegeben.
• Ein großes Sicherheitsproblem für die petrochemische Industrie ist die unerwünschte Kristallisation von Gashydraten in Tiefseepipelines.

Aus diesem Grund sind Wissenschaftler und Ingenieure in verschiedenen Branchen auf der ganzen Welt gefordert, jeden Tag Kristallisationsprozesse zu verstehen, zu optimieren und zu steuern. Eine effektive und effiziente Kristallisation gewährleistet eine hohe Qualität und eine sichere Produktion.

Produktqualität. Die Kristallisation ist wichtig für die Produktqualität, da sie die Partikelgröße, Reinheit und Produktausbeute beeinflusst. In der pharmazeutischen Industrie muss beispielsweise die Kristallisation eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) streng kontrolliert werden, um die gewünschten Produktspezifikationen zu erfüllen.

Prozessqualität. Die Kristallisation beeinflusst auch die Prozessqualität, wie z. B. Trocknung, Fließfähigkeit und Skalierbarkeit. So könnte beispielsweise eine breite Partikelgrößenverteilung des API-Kristallisationsprozesses zu einer langsamen Filtration und ineffizienten Trocknung führen und somit einen Engpass im gesamten Herstellungsprozess schaffen.

Während Kristalle viele wichtige Eigenschaften haben, hat die Kristallgrößenverteilung wahrscheinlich den größten Einfluss auf die Qualität und Effektivität des Endprodukts (und den Prozess, der erforderlich ist, um es zu liefern). Die Größe und Form des Kristalls hat direkten Einfluss auf wichtige Schritte nach dem Kristallisator, wobei die Filtrations- und Trocknungsleistung besonders anfällig für Veränderungen dieser wichtigen Eigenschaften ist. In ähnlicher Weise kann auch die endgültige Kristallgröße die Qualität des Endprodukts direkt beeinflussen. In einem pharmazeutischen Wirkstoff hängen Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit oft mit der Partikelgröße zusammen, wobei kleinere Partikel aufgrund ihrer verbesserten Löslichkeit und Auflösungseigenschaften häufig erwünscht sind.

Die Kristallgrößenverteilung kann durch die sorgfältige Auswahl der richtigen Kristallisationsbedingungen und Prozessparameter optimiert und gesteuert werden. Das Verständnis, wie Prozessparameter wichtige Transformationen wie Keimbildung, Wachstum und Bruch beeinflussen, ermöglicht es Wissenschaftlern, Kristalle zu entwickeln und herzustellen, die die gewünschten Eigenschaften aufweisen und effizient auf den Markt gebracht werden können.

Während die zur Kristallisation des Produkts gewählte Methode auf der Grundlage mehrerer Faktoren variieren kann, gibt es sechs gemeinsame Schritte für die Kristallisation. Die Wissenschaftler verwenden Löslichkeitskurven, um einen Rahmen für die Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses zu schaffen. Die Löslichkeitskurven stellen Temperatur vs. Löslichkeit dar, um die Faktoren für den Kristallisationsprozess zu bestimmen. Ein Faktor ist die Wahl des geeigneten Lösungsmittels, das in Schritt 1 des Kristallisationsprozesses verwendet werden soll.

Ein geeignetes Lösungsmittel ist wichtig, da die Kristallisation in der Regel dadurch erreicht wird, dass die Löslichkeit des Produkts in einer gesättigten Ausgangslösung verringert wird. Bei der Auswahl eines Lösungsmittels sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:

• Löslichkeit: Wie viel gelöster Stoff kann gelöst werden?
• Sicherheit und Umweltverträglichkeit: Wie praktisch ist das Lösungsmittel zu handhaben?
• Entsorgungsgebühren: Wie wird das Lösungsmittel entsorgt?

Neben dem Lösungsmittel ist auch die Temperatur ein wichtiger Faktor, um zu bestimmen, ob es zu einer Kristallisation kommt. Es gibt eine bestimmte Temperatur, bei der die maximale Menge des Produkts in einem Lösungsmittel gelöst werden kann. Wenn diese Temperatur erreicht ist, ist die Lösung gesättigt und unlösliche Verunreinigungen können aus der heißen Lösung gefiltert werden.

Die Kristallisation erfolgt im Allgemeinen durch Verringerung der Löslichkeit eines gelösten Stoffes in einer Lösung durch eines oder eine Kombination dieser vier Methoden. Wenn die Löslichkeit verringert wird, wird die Lösung übersättigt. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristalle. Es ist ein wichtiger Kristallisationsschritt, da er Faktoren des Kristallprodukts wie Größe, Verteilung und Phase bestimmt. Die Wahl des Kristallisationsverfahrens hängt von der für die Kristallisation verfügbaren Ausrüstung, den Zielen des Kristallisationsprozesses und der Löslichkeit und Stabilität des gelösten Stoffes in dem gewählten Lösungsmittel ab.

• Kühlkristallisation: Wenn sie bei hoher Temperatur gelöst wird, kann eine große Menge gelöster Stoffe die Kristallisation einleiten, wenn die Lösung kontrolliert abgekühlt wird.
• Zusatz von Lösungsmitteln: Wenn der Lösung kontrolliert Lösungsmittel zugesetzt werden, verringert es die Löslichkeit der Lösung und erhöht die für die Kristallisation erforderliche Übersättigung.
• Verdampfung: Wenn die Löslichkeit weder von der Temperatur noch von der Lösungsmittelzusammensetzung abhängt, ist eine Verdunstungskristallisation erforderlich. Die hochlösliche Lösung wird bis zum Siedepunkt erhitzt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Dies führt zur Kristallisation. Die Eigenschaften des Endprodukts werden anhand der Verdampfungsgeschwindigkeit bestimmt.
• Reaktiv (Ausfällung): Wenn das Produkt durch eine chemische Reaktion wie Säure-/Base-Neutralisation gewonnen wird, kann die Kristallisation durch Reaktion oder Ausfällung erfolgen.

Wenn die Löslichkeit verringert wird, wird ein Punkt erreicht, an dem die Kristalle keimen und dann wachsen. Der Punkt, an dem die Kristallkeimbildung stattfindet, wird als metastabile Grenze bezeichnet. Die Übersättigung ist die Differenz zwischen der tatsächlichen Konzentration und der Löslichkeitskonzentration bei einer bestimmten Temperatur. Wenn das Produkt kristallisiert wird, bilden sich hochreine Produktkristalle und Verunreinigungen bleiben in Lösung. Prozessparameter wie die Integration einer Seeding-Strategie können verwendet werden, um die Übersättigung zu kontrollieren, die Chargenkonsistenz zu verbessern und das geformte Produkt zu optimieren.

Basierend auf der Löslichkeit werden eine oder mehrere Kristallisationsmethoden (Kühlung, Lösungsmittel-, Verdampfungs- oder Reaktivkristallisation) durchgeführt, um eine hohe Produktausbeute zu erzielen. Um effiziente Kristallisationsprozesse zu entwerfen, ist eine Kontrolle über den Grad der Übersättigung und ein Verständnis des Teilchenmechanismus, den Kristalle durchlaufen, erforderlich.

Für die meisten Kristallisationsprozesse sind die festen, gereinigten Partikel das gewünschte Produkt. Die Kristalle müssen durch Filtration von der Mutterlauge getrennt werden. Um das Produkt zu erhalten, sind die Voraussetzungen für einen effizienten Filtrationsprozess:

• Kristallsuspension zum Filtern
• Vakuumfalle oder Druck als treibende Kraft
• Filtrationsausrüstung wie Filterpapier, eine poröse Platte und ein sauberer Kolben

Schließlich wird das gereinigte Kristallprodukt durch Atmosphären- oder Vakuumverfahren getrocknet. Welche Methode verwendet wird, hängt von Faktoren wie dem Lösungsmitteltyp und der thermischen und mechanischen Stabilität des Wirkstoffs ab.

Die Partikelgröße und -anzahl sowie die chemische Zusammensetzung sind wichtig, um für die erfolgreiche Entwicklung, den Transfer und den Betrieb von Prozessen in zahlreichen Branchen effektiv zu charakterisieren.

Herkömmliche Offline-Partikelgrößenanalysatoren werden im Qualitätskontrolllabor eingesetzt, um die Partikeleigenschaften genau zu messen. Es muss jedoch darauf geachtet werden, dass die Probe so vorbereitet wird, dass eine konsistente Messung möglich ist. Die Zeitverzögerung und das Potenzial für Partikeländerungen zwischen Probenahme und Analyse machen den traditionellen Ansatz der Partikelgrößenanalyse zu einer Herausforderung für die Prozessoptimierung und -verbesserung.

In-Prozess-Messgeräte bieten die Möglichkeit, in Echtzeit zu verfolgen, wie sich Partikelgröße, -anzahl und -zusammensetzung direkt im Prozess ändern. Durch das Verständnis, wie sich Partikel vom Anfang bis zum Ende eines Prozesses verhalten, und durch den Vergleich von Partikeländerungen mit Prozessparametern können Wissenschaftler ein tiefes Verständnis von Partikelsystemen entwickeln. So können die Erzeugung von zweckmäßigen Partikeln und die Überwachung von Prozessen mit evidenzbasierten Methoden optimiert und die Fehlersuche während der Produktion durchgeführt werden.

Die In-Prozess-Partikelmessung ergänzt die herkömmliche Partikelgrößenanalyse, indem sie zusätzliche Informationen darüber liefert, wie sich Partikel während des Prozesses tatsächlich natürlich verhalten. Wenn ein Qualitätskontrolllabor eine Abweichung von der Spezifikation meldet, kann die prozessbegleitende Partikelmessung verwendet werden, um eine Ursachenanalyse durchzuführen. Ebenso kann die In-Prozess-Partikelmessung vorhersagen, wann ein Prozess die Spezifikation überschreitet, und dabei helfen, zu erkennen, wann eine Probe aus einem Prozess für die Offline-Analyse und Qualitätsverifizierung entnommen werden sollte. Durch die Kombination der In-Prozess-Partikelmessung zum Verständnis, zur Optimierung und zur Fehlerbehebung von Prozessen mit der herkömmlichen Partikelgrößenanalyse für die Qualitätskontrolle können Wissenschaftler Partikelprozesse mit höherer Qualität in kürzerer Zeit und zu geringeren Gesamtkosten entwickeln.

In diesem Beispiel induziert die Abkühlgeschwindigkeit am Ende der Charge eine sekundäre Keimbildung, die zur Bildung vieler feiner Partikel mit Hilfe von Partikelgrößenanalysatoren führt. Eine Erhöhung der Abkühlgeschwindigkeit erzeugt eine schnellere Übersättigung , die durch Keimbildung und nicht durch Wachstum verbraucht wird. Eine sorgfältige Kontrolle der Abkühlgeschwindigkeit ist entscheidend, um sicherzustellen, dass die gewünschte Spezifikation für die Kristallgrößenverteilung erreicht werden kann.

Die Kristallgrößenverteilung von Eis spielt eine entscheidende Rolle für den Geschmack und die Konsistenz von Eiscreme, wobei Kristalle kleiner als 50 μm besser sind als Kristalle größer als 100 μm. Bei Agrochemikalien ist es wichtig sicherzustellen, dass die Partikel klein genug sind, um versprüht zu werden, ohne die Düsen zu verstopfen, und groß genug, um nicht in benachbarte Felder abzudriften.

Während es oft eine Herausforderung ist, die Kristallgrößenverteilung über Skalen hinweg zu kontrollieren, besteht die Möglichkeit, Kristallisationsprozesse zu verstehen, um eine optimierte Größen-, Ausbeute- und Formverteilung zu erzielen, die einen kostengünstigen Prozess mit höchstmöglicher Qualität gewährleistet.

Durch die Überlagerung der Prozessbedingungen mit der In-situ-Partikelanalyse können Wissenschaftler leicht nachvollziehen, wie sich Prozessparameter auf Konzentration, Größe, Form und Struktur auswirken, um bessere Entscheidungen zu treffen, Prozessrisiken zu beseitigen und Probleme schneller zu lösen.

Prozessparameter wie Temperatur, Rührwerk und Dosierrate haben einen direkten Einfluss auf die Produkt- und Prozessqualität von Partikelsystemen. EasyMax, OptiMax, RC1 und RX-10 sorgen für eine präzise Steuerung und Aufzeichnung der Prozessbedingungen für ein echtes Partikel-Engineering.

• Alle Prozessdaten werden aufgezeichnet, egal ob Sie Rezeptschritte wie Temperatur oder Dosierrampen vorprogrammieren oder Anpassungen während des Prozesses vornehmen
• Informationen aus PAT-Tools (Process Analytical Technology) wie ReactIR,ReactRaman, EasyViewer und/oder ParticleTrack können mit Prozessparametertrends überlagert werden, um ein schnelles und einfaches Verständnis der Partikelmechanismen zu ermöglichen
• Die präzise Ausführung ermöglicht es Chemikern und Ingenieuren, unbeaufsichtigte Prozesse sicher auszuführen

Partikelgröße, -form und -konzentration sind in jeder Phase und Größenordnung eines Kristallisationsprozesses wichtige Informationen und machen daher kritische Qualitätsattribute (CQA) aus. Partikelgrößenanalysatoren visualisieren und quantifizieren schnell Partikel und kritische Partikelmechanismen für eine erfolgreiche Entwicklung von Kristallisationsprozessen.

• Partikeleigenschaften und Partikelmechanismen werden zur Überprüfung und Analyse jederzeit aufgezeichnet, auch wenn die Wissenschaftler nicht im Labor sein können.
• Die Interoperabilität zwischen automatisierten Reaktoren und ParticleTrack und EasyViewer ermöglicht es Wissenschaftlern, Rückkopplungsregelkreise für die kontrollierte Kühlung der Partikelgröße oder -anzahl einzurichten oder Lösungsmitteldosierraten einzustellen, um unerwünschte Partikelpopulationen, wie z. B. übermäßige Feinanteile, zu minimieren.
• Der intuitive "Start Experiment Wizard" macht es jedem Wissenschaftler leicht, schnell hochwertige Teilchendaten zu sammeln.

Lösungskonzentration, Übersättigung und Kristallform (Polymorph) sind oft miteinander verbunden und bestimmen maßgeblich den Erfolg der Entwicklung von Kristallisationsprozessen.

ReactIR und ReactRaman analysieren systematisch die Lösungs- und Partikelzusammensetzung, um jedes Mal den gewünschten Prozessendpunkt zu erreichen.

• Die Zusammensetzung der Lösung und die Konfiguration der Partikeleinheitszelle werden systematisch analysiert, aufgezeichnet und in Echtzeit visualisiert.
• Die Kombination von spektroskopischen PAT-Tools wie ReactIR und ReactRaman mit automatisierten Reaktoren ermöglicht es den Wissenschaftlern, die Übersättigung zu einem Kontrollparameter zu machen. Kristallisationsprozesse laufen bei konstanter Übersättigung ab, um gleichmäßigere Partikelgrößenverteilungen zu erreichen.
• Integrierte One-Click-Analysen finden und zeigen automatisch aussagekräftige und leicht verständliche chemische und strukturelle Informationen für eine schnelle und evidenzbasierte Entscheidungsfindung an.

Mit DirectInject-LC™ kann die HPLC nun für das Verständnis von Reaktion, Prozess und Kristallisation nahezu in Echtzeit verwendet werden. Die vollautomatische Schnellentnahme und Injektion von Reaktionen verwandelt die HPLC in eine leistungsstarke neue Prozessanalysetechnologie (PAT) für die Online-Reaktionsüberwachung.

• Kontinuierliche Entnahme repräsentativer Proben im Batch oder Durchfluss und ermöglichen so die Echtzeitanalyse komplexer, mehrphasiger und anspruchsvoller Chemie.

• Die freihändige und reproduzierbare Probenahme, Vorbereitung und sofortige Injektion in die HPLC eliminiert die Probenalterung und liefert Daten in Echtzeit.

• Analysieren Sie Daten mit der weltweit führenden iC Software Suite, die speziell für die Reaktionsanalyse und -modellierung entwickelt wurde, um eine beschleunigte Prozess- und Produktentwicklung zu ermöglichen.

Die Kontrolle über Kristallisationen ist entscheidend für das Erreichen wichtiger Qualitätsattribute, und es gibt eine beträchtliche Anzahl interagierender Faktoren, die die Kristallinität, die Kristallgröße, die Partikelgrößenverteilung, den Polymorphismus und vieles mehr beeinflussen. Die Dynochem-Modellierung hilft dabei, die Wissenschaft hinter den Kristallisationen zu entschlüsseln und ermöglicht die Entwicklung eines verständlichen und praktischen Designraums für Kristallisationsprozesse.

Dynochem verwendet Daten aus analytischen In-situ-Messungen, um Löslichkeits-/Übersättigungsprofile als Faktor für Schlüsselvariablen wie Temperatur, Saatgutbeladung und Abkühlgeschwindigkeit zu modellieren. Variablen, die mit Methoden zur Induktion der Kristallisation verbunden sind, einschließlich Destillation und Zugabe von Lösungsmitteln, werden schnell modelliert, um beispielsweise die Auswirkung von Abkühlprofilen auf den Kompromiss zwischen Produktreinheit und Ausbeute zu bestimmen.

Beim Hochskalieren von Kristallisationen (oder Herunterskalieren zur Fehlerbehebung) wird Dynochem verwendet, um physikalisch-chemische Variablen zu verstehen und zu optimieren, einschließlich Mischung, Rührgeschwindigkeit, Wärmeübertragung und deren Auswirkungen auf die Kristallisation. Die Dynochem-Modellierung identifiziert schnell geeignete Prozessbedingungen, um sicherzustellen, dass die Kristallisationen gut kontrolliert und über alle Skalen hinweg reproduzierbar sind.