Was ist der Unterschied zwischen chargenweiser und kontinuierlicher Kristallisation?

Die Batch- und die kontinuierliche Kristallisation sind zwei verschiedene Methoden zur Herstellung von Feststoffen, wobei die Batch-Kristallisation ein diskontinuierlicher Prozess ist, der durch Einstellen verschiedener Parameter gesteuert wird, und die kontinuierliche Kristallisation ein kontinuierlicher Prozess ist, der durch die Anpassung der Zuleitungen und Durchflussraten gesteuert wird. Die kontinuierliche Kristallisation ist im Allgemeinen effizienter und erzeugt gleichmäßigere Kristalle, erfordert jedoch spezielle Geräte. Die Hauptunterschiede zwischen der Batch- und der kontinuierlichen Kristallisation sind wie folgt: Prozess: Die Batch-Kristallisation ist ein diskontinuierlicher Prozess, was bedeutet, dass der Kristallisationsprozess in einer einzigen Charge durchgeführt wird, beginnend mit einer flüssigen Lösung, dann Abkühlen oder Verdampfen der Lösung, um eine Kristallisation zu induzieren, und schließlich die Kristalle von der Mutterlauge trennt. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei der kontinuierlichen Kristallisation um einen kontinuierlichen Prozess, d.h. die flüssige Lösung wird kontinuierlich in einen Kristallisator geleitet und die Kristalle werden kontinuierlich von der Mutterlauge getrennt. Steuerung: Bei der Batch-Kristallisation wird der Prozess durch Anpassen von Parametern wie Temperatur, Konzentration und Rührwerk gesteuert, die von Charge zu Charge nur schwer konsistent aufrechterhalten werden können. Im Gegensatz dazu kann die kontinuierliche Kristallisation einfacher gesteuert werden, indem die Zufuhrgeschwindigkeit, die Durchflussraten und die Verweilzeit im Kristallisator angepasst werden, die in Echtzeit überwacht und angepasst werden können. Effizienz: Die kontinuierliche Kristallisation ist im Allgemeinen effizienter als die Batch-Kristallisation, da sie in kürzerer Zeit eine höhere Produktausbeute erzeugen kann. Darüber hinaus kann die kontinuierliche Kristallisation zu gleichmäßigeren Kristallgrößen und -formen führen, was für bestimmte Anwendungen wichtig sein kann. Ausrüstung: Die Batch-Kristallisation erfordert in der Regel größere Gefäße, um die gesamte Charge aufzunehmen, während die kontinuierliche Kristallisation in kleineren Gefäßen durchgeführt werden kann, die je nach Bedarf nach oben oder unten skaliert werden können.

Was ist der Unterschied zwischen Kühlung und Verdunstungskristallisation?

Kühlung und Verdunstungskristallisation sind zwei gängige Methoden, um feste Materialien von einer flüssigen Lösung zu trennen. Bei der Kühlkristallisation wird die Lösung auf eine Temperatur unter den Sättigungspunkt des gelösten Stoffes abgekühlt, während bei der Verdunstungskristallisation die Lösung erhitzt wird, um das Lösungsmittel zu verdampfen und die Konzentration des gelösten Stoffes zu erhöhen. Die Wahl zwischen den beiden Methoden hängt von Faktoren wie der Löslichkeit des gelösten Stoffes, dem Gehalt an Verunreinigungen und dem erforderlichen Energieverbrauch ab. Die Hauptunterschiede zwischen Kühlung und Verdunstungskristallisation sind: Prinzip: Die Kühlkristallisation basiert auf dem Prinzip, dass die Löslichkeit einer Substanz mit abnehmender Temperatur der Lösung abnimmt. Bei diesem Verfahren wird die flüssige Lösung bis zu einem Punkt abgekühlt, an dem die Konzentration des gelösten Stoffes ihren Sättigungspunkt überschreitet, was zur Bildung von Kristallen führt. Auf der anderen Seite beruht die Verdunstungskristallisation auf dem Prinzip, dass die Löslichkeit einer Substanz abnimmt, wenn die Konzentration des Lösungsmittels durch Verdampfung abnimmt. Bei diesem Prozess wird die flüssige Lösung erhitzt, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und wenn die Konzentration des gelösten Stoffes in der Lösung zunimmt, beginnen sich Kristalle zu bilden. Temperatur: Bei der Kühlkristallisation wird die flüssige Lösung auf eine Temperatur unterhalb des Sättigungspunktes des gelösten Stoffes abgekühlt, was durch verschiedene Kühlmethoden, wie z. B. Wärmetauscher oder Kühlsysteme, erreicht werden kann. Im Gegensatz dazu wird bei der Verdunstungskristallisation die flüssige Lösung erhitzt, um die Konzentration des gelösten Stoffes zu erhöhen, bis das Lösungsmittel verdampft und eine konzentrierte Lösung zurückbleibt, die schließlich Kristalle bildet. Energieverbrauch: Die Kühlkristallisation benötigt in der Regel weniger Energie als die Verdunstungskristallisation, da der Kühlprozess mit einfachen Kühlmethoden erreicht werden kann. Im Gegensatz dazu wird bei der Verdunstungskristallisation mehr Energie benötigt, da das Lösungsmittel verdampft werden muss, was einen zusätzlichen Wärmeeintrag erfordert. Reinheit: Die Verdunstungskristallisation ist im Allgemeinen effektiver als die Kühlkristallisation bei der Trennung von Verunreinigungen aus dem Kristallprodukt, da die Verunreinigungen in der konzentrierten Lösung zurückbleiben, die während des Verdampfungsprozesses entfernt wird. Im Gegensatz dazu ist es bei der Kühlkristallisation wahrscheinlicher, dass Verunreinigungen in das Kristallprodukt gelangen.

Welche Art von Kristallisator wird in der pharmazeutischen Industrie am häufigsten verwendet?

Für pharmazeutische Anwendungen werden MSMPR und Pfropfenstromreaktoren am häufigsten verwendet, um eine kontinuierliche Herstellung zu erreichen. Erfahren Sie mehr über die kontinuierliche Durchflusschemie. Neben MSMPR gibt es noch mehrere andere Arten von Kristallisatoren, von denen einige sind: Kontinuierliche Kristallisatoren : Arbeiten im kontinuierlichen Modus und eignen sich für Prozesse, die eine große Produktmenge erfordern Batch-Kristallisatoren : Arbeiten im Batch-Modus und eignen sich für Prozesse, die eine kleine Produktmenge erfordern Kühlkristallisatoren: Verlassen sich auf Kühlung, um Kristalle zu erzeugen, und werden in Prozessen eingesetzt, bei denen das Produkt im Lösungsmittel gut löslich ist Verdunstungskristallisatoren: Verlassen sich auf Verdampfung, um Kristalle zu erzeugen, und werden in Prozessen eingesetzt, bei denen das Produkt im Lösungsmittel nicht gut löslich ist Vakuumkristallisatoren: Arbeiten unter Vakuumbedingungen und werden in Prozessen eingesetzt, bei denen das Produkt hitzeempfindlich ist Drallrohrkristallisatoren: Verwenden Sie ein rotierendes Rohr, um einen wirbelnden Fluss übersättigter Lösung zu erzeugen, der das Kristallwachstum fördert Saugrohr-Prallkristallisatoren: Verwenden Sie ein Saugrohr und eine Reihe von Leitblechen, um das Kristallwachstum zu kontrollieren und die Gleichmäßigkeit der Kristallgröße zu fördern Wirbelschichtkristallisatoren: Suspendieren Sie die Kristalle in einer Wirbelschicht, um das Kristallwachstum zu fördern und Agglomeration zu verhindern Kristallisatoren aus dem Tüllbett: Verwenden Sie ein Kristallbett, um das Kristallwachstum zu fördern und Agglomeration zu verhindern

MSMPR-Kristallisator

Was ist ein MSMPR-Kristallisator?

Der MSMPR-Kristallisator (Mixed-Suspension, Mixed-Product-Removal) wird für die kontinuierliche Kristallisation bevorzugt, da seine Verwendung zu höheren Ausbeuten, geringeren Produktionskosten und verbesserter Produktqualität führen kann. Seine Bedeutung liegt in seiner Fähigkeit, eine konstante Suspension der Kristalle in der flüssigen Phase aufrechtzuerhalten, was ein gleichmäßiges Kristallwachstum fördert und Verschmutzung und Ablagerungen verhindert.

Der MSMPR-Kristallisator entfernt kontinuierlich Kristalle und die Mutterlauge aus dem Kristallisator, die filtriert und in den Kristallisator zurückgeführt wird. Der MSMPR-Kristallisator ermöglicht die Herstellung von Kristallen mit einer bestimmten Größe und Form und ist damit ideal für den Einsatz in der Pharma-, Chemie- und Lebensmittelindustrie, wo die Reinheit des Endprodukts entscheidend ist.

Wie funktioniert ein MSMPR-Kristallisator?

Beim MSMPR-Kristallisationsprozess werden die Impfkristalle in einer übersättigten Lösung suspendiert, die kontinuierlich gemischt wird, um eine homogene Kristallkonzentration im gesamten Reaktor aufrechtzuerhalten. Dabei werden die Kristalle auch kontinuierlich aus dem Reaktor entfernt, um ein Überwachsen zu verhindern und eine enge Größenverteilung aufrechtzuerhalten.

Das grundlegende Funktionsprinzip eines MSMPR-Kristallisators lässt sich wie folgt zusammenfassen:

Eine übersättigte Lösung des gelösten Stoffes wird hergestellt, gewöhnlich durch Auflösen des gelösten Stoffes in einem Lösungsmittel bei hoher Temperatur und anschließendes Abkühlen der Lösung auf eine niedrigere Temperatur, um eine Übersättigung zu erreichen.
Der übersättigten Lösung werden Impfkristalle zugesetzt, um das Kristallwachstum zu initiieren. Die Impfkristalle fungieren als Keimbildungsstellen, an denen der gelöste Stoff kristallisieren kann.
Die Mischung aus den Impfkristallen und der übersättigten Lösung wird kontinuierlich gerührt, um die Bildung großer Kristalle zu verhindern und eine homogene Kristallkonzentration im gesamten Reaktor aufrechtzuerhalten.
Die Kristalle werden kontinuierlich durch einen Filter oder eine Zentrifuge aus dem Reaktor entfernt, um ein Überwachsen zu verhindern und eine enge Größenverteilung aufrechtzuerhalten. Die entfernten Kristalle werden dann gewaschen und getrocknet, um das Endprodukt zu erhalten.

Der entscheidende Vorteil des MSMPR-Kristallisators besteht darin, dass er die Herstellung von hochreinen Kristallen mit einer engen Größenverteilung ermöglicht. Durch das kontinuierliche Mischen und die Produktentfernung basieren die Prozesse auf Zeit und nicht auf Volumen, was eine effiziente Produktion und Skalierbarkeit ermöglicht.

Hauptmerkmale von MSMPR-Kristallisatoren

Der MSMPR-Kristallisator hat mehrere Vorteile im Vergleich zu anderen Kristallisatoren:

Kontinuierlicher Betrieb: Der MSMPR-Kristallisator arbeitet kontinuierlich und effizient, indem er eine konstante Suspension der Kristalle in der flüssigen Phase aufrechterhält.
Gemischte Suspension: Durch die Aufrechterhaltung einer konstanten Suspension der Kristalle fördert der MSMPR-Kristallisator ein gleichmäßiges Kristallwachstum und verhindert Verschmutzung und Ablagerungen.
Entfernung von Mischprodukten: Sowohl die Kristalle als auch die Mutterlauge werden kontinuierlich entfernt, filtriert und dann wieder in den Kristallisator zurückgeführt, wodurch Abfall und Energieverbrauch reduziert werden.
Präzise Kontrolle der Kristallgröße und -form: Der MSMPR-Kristallisator ermöglicht eine präzise Kontrolle der Kristallgröße und -form und ist damit ideal für den Einsatz in Industrien, in denen die Reinheit und Gleichmäßigkeit des Endprodukts entscheidend sind.
Hohe Ausbeute und reduzierte Produktionskosten: Der Einsatz von MSMPR-Kristallisatoren kann aufgrund des effizienten Materialeinsatzes und der Möglichkeit, Kristalle einer bestimmten Größe und Form herzustellen, zu höheren Ausbeuten und reduzierten Produktionskosten führen.

MSMPR-Kristallisatoren

Automatisierte Laborreaktoren für Kristallisationsstudien

Die automatisierten Laborreaktoren EasyMax™ und OptiMax™ können so konfiguriert werden, dass sie als Batch-, Dauer- oder MSMPR-Kristallisatoren verwendet werden können, was es Forschern ermöglicht, das Beste aus ihren Geräten herauszuholen und Flexibilität für verschiedene Anwendungen zu bieten.

Diese einfach zu bedienenden Plattformen führen Rezepte präzise aus und steuern Reaktionsparameter präzise, was zu hochgradig reproduzierbaren Reaktionen führt. Experimentelle Prozesse können rund um die Uhr unbeaufsichtigt durchgeführt werden. Die Daten werden automatisch aufgezeichnet, so dass eine sofortige freigabe möglich ist.

Kristallisationskinetik von MSMPR-Kristallisatoren

On-Demand-Webinar

Martha Grover vom Georgia Institute of Technology stellt ein Prozessmodell einer Pilotanlage vor, das einen MSMPR-Reaktor-Kristallisator umfasst, indem relevante Reaktions- und Kristallisationskinetikmodelle gekoppelt wurden, die auf in-situ process analytical technologies (PAT) basieren. Prozesssimulationen wurden dann verwendet, um die Wechselwirkung zwischen verschiedenen Prozessattributen zu bewerten. Im nächsten Schritt wird eine Pilotanlage mit Zulaufbehältern, Für die kontinuierliche Produktion von Beta-Lactam-Antibiotikakristallen wurden ein MSMPR-Reaktor-Kristallisator, ein Separator und eine Filtrationseinheit gebaut.

MSMPR-Kristallisations-Workstations

Überwachung, Modellierung und Steuerung von Kristallisationsprozessen

METTLER TOLEDO ist ein führender Anbieter von Präzisionsinstrumenten und -geräten, einschließlich MSMPR-Kristallisatoren im Labormaßstab. Zusammen mit verschiedenen konfigurierbaren MSMPR-Kristallisatoren und -Reaktoren können Echtzeit-PAT-Tools integriert werden, um kontinuierliche Kristallisationsstudien zu erleichtern:

Partikelgrößenanalysatoren: Die Inline-Partikelcharakterisierung ist für eine erfolgreiche Entwicklung von Kristallisationsprozessen unerlässlich, da sie die Größe, Form und Anzahl der Partikel in situ kontinuierlich überwachen kann, ein sofortiges Prozessverständnis ermöglicht und Prozessparameter direkt mit Partikelmechanismen verknüpft, um Prozessrisiken zu vermeiden und bessere Partikel schneller herzustellen. Die Interoperabilität von MSMPR-Kristallisatoren mit sondenbasierten Partikelgrößenanalysatoren wie EasyViewer™ und ParticleTrack™ ermöglicht es Wissenschaftlern, Feedback-Regelkreise für die Steuerung der Partikelgröße oder der zählergesteuerten Kühlung einzurichten. Dieses System ermöglicht auch die Regulierung der Dosiermengen von Lösungsmitteln, um die unerwünschte Bildung von Partikeln, wie z. B. überschüssigen Feinanteilen, zu reduzieren.
FTIR- und Raman-Spektrometer: MSMPR-Kristallisatoren können mit In-situ-Spektroskopieinstrumenten wie ReactIR™ und ReactRaman™ gekoppelt werden, um Echtzeitinformationen zur Lösungskonzentration, Übersättigung und Kristallform während des Kristallisationsprozesses zu liefern. Diese Technologie ermöglicht es Forschern, ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der MSMPR-Kristallisation zu erlangen, was zu einer verbesserten Prozessleistung und Kristallqualität führt.
Chemische Reaktionsprobenahme: Die automatisierte und unbeaufsichtigte Probenahme liefert Tag und Nacht qualitativ hochwertige Proben für Standard-Offline-Analysen, wie z. B. HPLC. Der EasySampler™ mit EasyFrit ermöglicht eine selektive Probenahme der Lösungsphase trotz des Vorhandenseins von Schwebstoffen.
Modellierungssoftware: Das Erreichen wesentlicher Qualitätsattribute bei Kristallisationen erfordert ein ordnungsgemäßes Design, da zahlreiche Faktoren zusammenwirken, um die Kristallgröße, die Partikelgrößenverteilung, den Polymorphismus und andere Eigenschaften zu beeinflussen. Die Modellierungssoftware von Dynochem® verwendet Daten aus Offline- und In-situ-Analysemessungen, um die Löslichkeit und Kinetik der Kristallisation zu charakterisieren, die zur Vorhersage der kontinuierlichen Kristallisation in mehrstufigen MSMPRs angewendet werden können, ein effektiveres Design und einen effektiveren Betrieb von Kristallisatoren ermöglichen und die Optimierung von Seeding und Scale-up erleichtern.

Die Beiträge von METTLER TOLEDO auf dem Gebiet der MSMPR-Kristallisation haben zu einer verbesserten Prozesskontrolle, einer schnelleren Prozessentwicklung und einer besseren Kristallqualität geführt, wodurch Technologien für eine Vielzahl von Anwendungen in verschiedenen Branchen unverzichtbar sind.

Risikoüberlegungen bei der Entwicklung eines kontinuierlichen Kristallisationssystems für Carbamazepin

Vorgestellte Anwendung

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Risikoüberlegungen bei der Entwicklung eines kontinuierlichen Kristallisationssystems für Carbamazepin. Forschung und Entwicklung organischer Prozesse, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

Continuous Manufacturing (CM) ist eine aufstrebende Technologie im Bereich der pharmazeutischen Herstellung, und das Verständnis für die Auswirkungen auf die Produktqualität entwickelt sich weiter. Als letzter Reinigungs- und Isolierungsschritt hat die Kristallisation einen erheblichen Einfluss auf die endgültigen physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimittelsubstanzen und gilt als kritischer Prozessschritt bei der kontinuierlichen Herstellung von Arzneimittelsubstanzen. Obwohl sich viele Veröffentlichungen zuvor auf verschiedene innovative Techniken zur kontinuierlichen Herstellung von Kristallen mit den gewünschten Eigenschaften konzentrierten, wurden technische Schwierigkeiten wie Systemdesign, Automatisierung und Integration mit Tools der Prozessanalysetechnologie (PAT) nicht gründlich diskutiert. Hier konzentrieren sich die Forscher auf die Entwicklung eines kontinuierlichen Kristallisationssystems aus verfahrenstechnischer Sicht und die damit verbundenen Risikobetrachtungen für die Produktqualität.

Konkret beschreiben sie eine automatisierte zweistufige MSMPR-Kristallisationsplattform (Mixed-suspension, Mixed-Product Removal) für eine Modellverbindung (Carbamazepin, CBZ), die mehrere Polymorphe aufweist. Der Kristallisationsprozess umfasst die Integration von PAT-Tools (Online-Raman-Mikroskopie und Focused Beam Reflectance Measurement-FBRM) für die Echtzeitüberwachung.

Es wurde eine Reihe von Fallstudien durchgeführt, um die Leistung des kontinuierlichen Systems und der PAT-Tools zu bewerten. Insbesondere werden die Ziehschemata, der Schlammtransport und die Variationen der Prozessvariablen als die drei wichtigsten Risikobereiche für die Entwicklung des kontinuierlichen Kristallisationsprozesses betrachtet. Das Proof-of-Concept-System für die kontinuierliche Kristallisation verwendet Feedback-/Feedforward-Regelungen, um konstante Werte in Kristallisatoren zu erreichen, ein zentralisiertes Automatisierungsprogramm und eine PAT-Überwachung für Polymorphe und Partikelgrößenverteilung (Raman und FBRM).

Dieses System im Forschungsmaßstab kann zur Bewertung von Konzepten der Regelungsstrategieentwicklung und der Prozessrisiken verwendet werden. Derzeit wird das System erfolgreich demonstriert, um eine zweistufige Kühlkristallisation von CBZ durchzuführen. Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass ein Füllstandskontrollsystem mit einer Konfiguration zur Entfernung der Suspension am Boden und einer alternierenden Filtrationsanordnung eine Betriebsgrundlage bilden kann.