¿Cuál es la diferencia entre cristalización por lotes y continua?

La cristalización continua y por lotes son dos métodos diferentes de producción de materiales sólidos, siendo la cristalización por lotes un proceso discontinuo que se controla ajustando varios parámetros y la cristalización continua siendo un proceso continuo que se controla ajustando las tasas de alimentación y las tasas de flujo. La cristalización continua es generalmente más eficiente y produce cristales más uniformes, pero requiere equipo especializado. Las principales diferencias entre la cristalización por lotes y la continua son las siguientes: Proceso: La cristalización por lotes es un proceso discontinuo, lo que significa que el proceso de cristalización se lleva a cabo en un solo lote, comenzando con una solución líquida, luego enfriando o evaporando la solución para inducir la cristalización y finalmente separando los cristales del licor madre. Por el contrario, la cristalización continua es un proceso continuo, lo que significa que la solución líquida se introduce continuamente en un cristalizador y los cristales se separan continuamente del licor madre. Control: En la cristalización por lotes, el proceso se controla ajustando parámetros como la temperatura, la concentración y la agitación, que pueden ser difíciles de mantener de manera constante de un lote a otro. Por el contrario, la cristalización continua se puede controlar más fácilmente ajustando la velocidad de alimentación, las tasas de flujo y el tiempo de residencia en el cristalizador, que se pueden monitorear y ajustar en tiempo real. Eficacia: La cristalización continua es generalmente más eficiente que la cristalización por lotes porque puede producir un mayor rendimiento de producto en un período de tiempo más corto. Además, la cristalización continua puede dar como resultado tamaños y formas de cristal más uniformes, lo que puede ser importante para ciertas aplicaciones. Equipo: La cristalización por lotes generalmente requiere recipientes más grandes para acomodar todo el lote, mientras que la cristalización continua se puede realizar en recipientes más pequeños que se pueden escalar hacia arriba o hacia abajo según sea necesario.

¿Cuál es la diferencia entre enfriamiento y cristalización evaporativa?

El enfriamiento y la cristalización evaporativa son dos métodos comunes para separar materiales sólidos de una solución líquida. La cristalización por enfriamiento implica enfriar la solución a una temperatura por debajo del punto de saturación del soluto, mientras que la cristalización por evaporación implica calentar la solución para evaporar el solvente y aumentar la concentración de soluto. La elección entre los dos métodos depende de factores como la solubilidad del soluto, el contenido de impurezas y el consumo de energía requerido. Las principales diferencias entre enfriamiento y cristalización evaporativa son: Principio: La cristalización por enfriamiento se basa en el principio de que la solubilidad de una sustancia disminuye a medida que disminuye la temperatura de la solución. En este proceso, la solución líquida se enfría hasta un punto en el que la concentración de soluto excede su punto de saturación, lo que lleva a la formación de cristales. Por otro lado, la cristalización evaporativa se basa en el principio de que la solubilidad de una sustancia disminuye a medida que disminuye la concentración del disolvente debido a la evaporación. En este proceso, la solución líquida se calienta para evaporar el solvente y, a medida que aumenta la concentración del soluto en la solución, comienzan a formarse cristales. Temperatura: En la cristalización de enfriamiento, la solución líquida se enfría a una temperatura por debajo del punto de saturación del soluto, lo que se puede lograr mediante varios métodos de enfriamiento, como intercambiadores de calor o sistemas de refrigeración. Por el contrario, en la cristalización evaporativa, la solución líquida se calienta para aumentar la concentración de soluto hasta que el solvente se evapora, dejando una solución concentrada que eventualmente formará cristales. Consumo de energía: La cristalización por enfriamiento generalmente requiere menos energía que la cristalización por evaporación porque el proceso de enfriamiento se puede lograr utilizando métodos de enfriamiento simples. Por el contrario, la cristalización por evaporación requiere más energía porque el disolvente debe evaporarse, lo que requiere un aporte de calor adicional. Pureza: La cristalización por evaporación es generalmente más efectiva que la cristalización por enfriamiento para separar las impurezas del producto cristalino porque las impurezas quedan en la solución concentrada que se elimina durante el proceso de evaporación. Por el contrario, es más probable que la cristalización por enfriamiento introduzca impurezas en el producto cristalino.

¿Qué tipo de cristalizador se utiliza con más frecuencia en la industria farmacéutica?

Para aplicaciones farmacéuticas, los reactores MSMPR y de flujo de pistón se utilizan con mayor frecuencia para lograr una fabricación continua. Obtenga más información sobre la química de flujo continuo. Hay varios otros tipos de cristalizadores además de MSMPR, algunos de los cuales son: Cristalizadores continuos : Funcionan en modo continuo y son adecuados para procesos que requieren una gran cantidad de producto Cristalizadores por lotes : Funcionan en modo por lotes y son adecuados para procesos que requieren una pequeña cantidad de producto Cristalizadores de enfriamiento: Dependen del enfriamiento para generar cristales y se utilizan en procesos donde el producto es altamente soluble en el solvente Cristalizadores evaporativos: Dependen de la evaporación para generar cristales y se utilizan en procesos en los que el producto no es altamente soluble en el disolvente Cristalizadores al vacío: Funcionan en condiciones de vacío y se utilizan en procesos donde el producto es sensible al calor Cristalizadores de tubo de remolino: use un tubo giratorio para crear un flujo arremolinado de solución sobresaturada, que promueve el crecimiento de cristales Cristalizadores de deflectores de tubo de tiro: use un tubo de tiro y una serie de deflectores para controlar el crecimiento de los cristales y promover la uniformidad del tamaño de los cristales Cristalizadores de lecho fluidizado: suspenden los cristales en un lecho fluidizado para promover el crecimiento de cristales y evitar la aglomeración Cristalizadores de lecho con boquilla: use un lecho con boquilla para promover el crecimiento de cristales y evitar la aglomeración

Cristalizador MSMPR

¿Qué es un cristalizador MSMPR?

El cristalizador de suspensión mixta y eliminación de productos mixtos (MSMPR) se ve favorecido para la cristalización continua, ya que su uso puede resultar en mayores rendimientos, costos de producción reducidos y una mejor calidad del producto. Su importancia radica en su capacidad para mantener una suspensión constante de cristales en la fase líquida, lo que promueve el crecimiento uniforme de cristales y evita el ensuciamiento y la descamación.

El cristalizador MSMPR elimina continuamente los cristales y el licor madre del cristalizador, que se filtra y se devuelve al cristalizador. El cristalizador MSMPR permite la producción de cristales con un tamaño y forma específicos, lo que lo hace ideal para su uso en las industrias farmacéutica, química y alimentaria, donde la pureza del producto final es fundamental.

¿Cómo funciona un cristalizador MSMPR?

El proceso de cristalización MSMPR implica la suspensión de cristales semilla en una solución sobresaturada, que se mezcla continuamente para mantener una concentración homogénea de cristales en todo el reactor. El proceso también implica eliminar los cristales continuamente del reactor para evitar el crecimiento excesivo y mantener una distribución de tamaño estrecha.

El principio básico de funcionamiento de un cristalizador MSMPR se puede resumir de la siguiente manera:

Se prepara una solución sobresaturada del soluto, generalmente disolviendo el soluto en un solvente a alta temperatura y luego enfriando la solución a una temperatura más baja para lograr la sobresaturación.
Los cristales de semillas se agregan a la solución sobresaturada para iniciar el crecimiento de cristales. Los cristales semilla actúan como sitios de nucleación en los que el soluto puede cristalizar.
La mezcla de los cristales semilla y la solución sobresaturada se agita continuamente para evitar la formación de cristales grandes y mantener una concentración homogénea de cristales en todo el reactor.
Los cristales se eliminan continuamente del reactor mediante un filtro o una centrífuga para evitar el crecimiento excesivo y mantener una distribución de tamaño estrecha. Los cristales eliminados se lavan y secan para obtener el producto final.

La ventaja clave del cristalizador MSMPR es que permite la producción de cristales de alta pureza con una distribución de tamaño estrecha. La mezcla continua y la eliminación del producto hacen que los procesos se basen en el tiempo en lugar del volumen, lo que permite una producción eficiente y escalabilidad.

Características clave de los cristalizadores MSMPR

El cristalizador MSMPR tiene varias ventajas en comparación con otros cristalizadores:

Funcionamiento continuo: El cristalizador MSMPR funciona de forma continua y eficiente manteniendo una suspensión constante de cristales en fase líquida.
Suspensión mixta: Al mantener una suspensión constante de cristales, el cristalizador MSMPR promueve el crecimiento uniforme de cristales y evita el ensuciamiento y la incrustación.
Eliminación de productos mixtos: Tanto los cristales como el licor madre se eliminan, filtran y luego se devuelven al cristalizador continuamente, lo que reduce el desperdicio y el consumo de energía.
Control preciso del tamaño y la forma del cristal: El cristalizador MSMPR permite un control preciso del tamaño y la forma del cristal, lo que lo hace ideal para su uso en industrias donde la pureza y la uniformidad del producto final son críticas.
Alto rendimiento y costos de producción reducidos: El uso de cristalizadores MSMPR puede resultar en mayores rendimientos y costos de producción reducidos debido al uso eficiente de materiales y la capacidad de producir cristales de un tamaño y forma específicos.

Cristalizadores MSMPR

Reactores de laboratorio automatizados para estudios de cristalización

Los reactores de laboratorio automatizados EasyMax™ y OptiMax™ se pueden configurar para usarse como cristalizadores por lotes, continuos o MSMPR, lo que permite a los investigadores aprovechar al máximo sus equipos y ofrece flexibilidad para diferentes aplicaciones.

Estas plataformas fáciles de usar ejecutan con precisión recetas y controlan con precisión los parámetros de reacción, lo que da como resultado reacciones altamente reproducibles. Los procedimientos experimentales se pueden ejecutar sin supervisión durante todo el día, registrando automáticamente los datos para que estén listos para compartirlos al instante.

Cinética de cristalización de cristalizadores MSMPR

Seminario web bajo demanda

Martha Grover, del Instituto de Tecnología de Georgia, presenta un modelo de proceso de una planta piloto que incluía un reactor-cristalizador MSMPR mediante el acoplamiento de modelos cinéticos de reacción y cristalización relevantes, informados por tecnologías analíticas de procesos in situ (PAT). A continuación, se utilizaron simulaciones de procesos para evaluar la interacción entre diferentes atributos del proceso. En el siguiente paso, se utilizó una planta piloto con depósitos de alimentación, se construyó un reactor-cristalizador MSMPR, un separador y una unidad de filtración para la producción continua de cristales de antibióticos betalactámicos.

Estaciones de trabajo de cristalización MSMPR

Monitoreo, modelado y control de procesos de cristalización

METTLER TOLEDO es un proveedor líder de instrumentos y equipos de precisión, incluidos los cristalizadores MSMPR a escala de laboratorio. Junto con varios cristalizadores y reactores MSMPR configurables, se pueden integrar herramientas PAT en tiempo real para facilitar los estudios de cristalización continuos :

Analizadores de tamaño de partículas: La caracterización de partículas en línea es esencial para el desarrollo exitoso del proceso de cristalización, ya que puede monitorear continuamente el tamaño, la forma y el recuento de partículas in situ, proporcionando una comprensión inmediata del proceso y vincular directamente los parámetros del proceso con los mecanismos de partículas para evitar riesgos de proceso y producir mejores partículas más rápido. La interoperabilidad de los cristalizadores MSMPR con analizadores de tamaño de partículas basados en sondas como EasyViewer™ y ParticleTrack™ permite a los científicos establecer bucles de control de retroalimentación para administrar el tamaño de las partículas o el enfriamiento controlado por recuento. Este sistema también permite regular las tasas de dosificación de antidisolventes para reducir la formación no deseada de partículas, como el exceso de finos.
Espectrómetros FTIR y Raman: Los cristalizadores MSMPR se pueden combinar con instrumentos de espectroscopia in situ como ReactIR™ y ReactRaman™ para proporcionar información sobre la concentración de la solución, la sobresaturación y la forma de los cristales en tiempo real durante los procesos de cristalización. Esta tecnología permite a los investigadores obtener una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes de la cristalización MSMPR, lo que lleva a un mejor rendimiento del proceso y calidad del cristal.
Muestreo de reacciones químicas: El muestreo automatizado y desatendido proporciona muestras de alta calidad día y noche para el análisis estándar fuera de línea, como HPLC. EasySampler™ con EasyFrit permite el muestreo selectivo de la fase de solución a pesar de la presencia de partículas en suspensión.
Software de modelado: Lograr atributos de calidad esenciales en cristalizaciones requiere un diseño adecuado, ya que numerosos factores interactúan para afectar el tamaño del cristal, la distribución del tamaño de las partículas, el polimorfismo y otras propiedades. El software de modelado Dynochem® utiliza datos de mediciones analíticas fuera de línea e in situ para caracterizar la solubilidad y la cinética de la cristalización que se pueden aplicar para predecir la cristalización continua en MSMPR multietapa, permitir un diseño y operación más efectivos de cristalizadores y facilitar la optimización de la siembra y el escalado.

Las contribuciones de METTLER TOLEDO al campo de la cristalización MSMPR han dado lugar a un mejor control de procesos, un desarrollo de procesos más rápido y una mejor calidad de cristales, lo que las convierte en tecnologías esenciales para una amplia gama de aplicaciones en diversas industrias.

Consideraciones de riesgo en el desarrollo de un sistema de cristalización continua para carbamazepina

Aplicación destacada

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F. y Cruz, C. N. (2017). Consideraciones de riesgo en el desarrollo de un sistema de cristalización continua para carbamazepina. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

La fabricación continua (CM) es una tecnología emergente en el sector de la fabricación farmacéutica, y la comprensión del impacto en la calidad del producto está evolucionando. Como paso final de purificación y aislamiento, la cristalización tiene un impacto significativo en las propiedades fisicoquímicas finales de las sustancias farmacológicas y se considera un paso crítico del proceso para lograr la fabricación continua de sustancias farmacológicas. Aunque muchas publicaciones se centraron anteriormente en varias técnicas innovadoras para fabricar continuamente cristales con las propiedades deseadas, las dificultades de ingeniería como el diseño de sistemas, la automatización y la integración con herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT) no se han discutido a fondo. Aquí, los investigadores se centran en cómo desarrollar un sistema de cristalización continua, desde la perspectiva de la ingeniería de procesos y las consideraciones de riesgo relacionadas con la calidad del producto.

Específicamente, describen una plataforma automatizada de cristalización de suspensión mixta y eliminación de productos mixtos (MSMPR) de dos etapas para un compuesto modelo (carbamazepina, CBZ) que exhibe múltiples polimorfos. El proceso de cristalización incluye la integración de herramientas PAT (microscopía Raman en línea y medición de reflectancia de haz enfocado-FBRM) para el monitoreo en tiempo real.

Se realizaron una serie de estudios de casos para evaluar el rendimiento del sistema continuo y las herramientas PAT. Específicamente, los esquemas de dibujo, el transporte de lodos y las variaciones en las variables del proceso se consideran las tres áreas de riesgo clave para el desarrollo del proceso de cristalización continua. El sistema de cristalización continua de prueba de concepto utiliza controles de retroalimentación/alimentación para lograr niveles constantes en los cristalizadores, un programa de automatización centralizado y monitoreo PAT para polimorfos y distribución del tamaño de partícula (Raman y FBRM).

Este sistema de escala de investigación se puede utilizar para evaluar conceptos de desarrollo de estrategias de control y riesgos de procesos. Actualmente, se ha demostrado con éxito que el sistema realiza la cristalización por enfriamiento en dos etapas de CBZ. Los estudios preliminares indican que un sistema de control de nivel con configuración de eliminación de suspensión de extracción inferior y configuración de filtración alterna puede proporcionar una base de operación.