Química de flujo continuo

Mejore la seguridad, reduzca el tiempo de ciclo, aumente la calidad y el rendimiento

La química de flujo, también conocida como química de flujo continuo o procesamiento continuo, comienza con dos o más corrientes de diferentes reactivos bombeados a caudales específicos en una sola cámara, tubo o microrreactor. Se produce una reacción y la corriente que contiene el compuesto resultante se recoge en la salida. La solución también puede dirigirse a través de bucles de reactores de flujo posteriores para generar el producto final.

Este enfoque requiere solo pequeñas cantidades de material, lo que mejora drásticamente la seguridad del proceso. Debido al diseño inherente de la tecnología de flujo continuo, las condiciones de reacción que son inseguras o inalcanzables en el procesamiento por lotes son posibles. El resultado es un producto con mayor calidad, menos impurezas y tiempos de ciclo de reacción más rápidos.

La química de flujo se ha utilizado durante décadas en la industria química. Recientemente, las industrias farmacéutica y química fina han ido adoptando cada vez más esta metodología. Las mejoras de seguridad inherentes, la calidad mejorada del producto, la rentabilidad y la flexibilidad general de la producción impulsan el creciente uso de la química de flujo continuo.

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Los equipos de química de flujo generalmente consisten en bombas que transportan reactivos y solventes a bucles de reacción, que introducen pequeños volúmenes de reactivos. Estos alimentan una unión de mezcla donde las corrientes de reactivos se combinan y pasan a un reactor de bobina para proporcionar el tiempo de residencia de reacción necesario. La mezcla de reacción puede introducirse en un reactor de columna que contiene reactivos sólidos, catalizadores o eliminadores. Un regulador de contrapresión en línea controla la presión del sistema, y a menudo se utilizan análisis en línea para proporcionar información sobre el rendimiento de la reacción.

Además, la espectroscopia FTIR in situ puede proporcionar retroalimentación en tiempo real para mejorar proactivamente la reacción. Por ejemplo, los datos de la espectroscopia FTIR in situ se pueden utilizar para mitigar los efectos del flujo imperfecto y controlar la tasa de adición de reactivos, lo que da como resultado un mejor perfil de mezcla.

Ventajas de la química de flujo

Mejor control y reproducibilidad de las reacciones	Los parámetros clave de reacción, como la mezcla, el calentamiento y el tiempo de residencia, se controlan con mayor precisión, lo que mejora el rendimiento del producto y el control de las impurezas.
Se puede acceder a una gama más amplia de variables de reacción	La ejecución de reacciones continuas bajo presión permite temperaturas más altas que las reacciones típicas por lotes limitadas por el reflujo del disolvente a presión ambiente, lo que proporciona un mayor rendimiento del producto.
Flujo de trabajo modular y personalizable	Los equipos de química de flujo son altamente modulares, lo que facilita la configuración de los sistemas para cumplir con los requisitos específicos de reacción. Una gama de módulos específicos para tareas están disponibles comercialmente y se ensamblan fácilmente en flujos de trabajo personalizados por el usuario.
Mejora de la seguridad del proceso	Las reacciones consideradas demasiado peligrosas en lotes, como los procesos altamente exotérmicos o energéticos, a menudo son más seguras en flujo continuo debido a los volúmenes de reactivos más pequeños. La exposición a sustratos y reactivos tóxicos se minimiza mediante volúmenes más pequeños y la eliminación del muestreo manual.
Análisis, optimización y escalado de reacciones químicas rápidos	Los procesos de flujo permiten pruebas más rápidas de las variables de reacción utilizando menos sustratos y reactivos. El análisis en línea y en tiempo real proporciona información inmediata sobre el rendimiento de la reacción.
Aumentar la calidad y el rendimiento del producto	El control preciso de las variables y la ejecución segura en condiciones de reacción más amplias mejoran el rendimiento general y minimizan los niveles de impurezas.

En los últimos años, el alcance y la variedad de reacciones realizadas mediante la química de flujo continuo se han ampliado significativamente, particularmente en los sectores farmacéutico, químico fino, químico verde, reacciones catalíticas y química de polímeros. Gran parte de este crecimiento involucra productos químicos que plantean desafíos para el escalado en los procesos tradicionales por lotes, especialmente aquellos que son potencialmente peligrosos. Los ejemplos incluyen:

Reacciones de hidrogenación
Oxidaciones
Halogenaciones
Nitraciones
Diazotizaciones
Reacciones de Grignard
Reacciones con gases tóxicos

La química de flujo mejora la seguridad al permitir un manejo más seguro de los reactivos que pueden presentar peligros para la salud humana. Otra aplicación importante es el control de la estereoquímica, ya que los sistemas de flujo permiten un ajuste preciso de las variables de reacción para gestionar la epimerización de manera efectiva.

Además, la química de flujo es adecuada para reacciones con materiales de partida limitados, donde es preferible realizar reacciones a pequeña escala.

Cuando se integra con la tecnología analítica de procesos (PAT), la química de flujo permite un rápido análisis, optimización y escalado de reacciones químicas. El monitoreo continuo y en tiempo real permite a los investigadores realizar un seguimiento de las condiciones de estado estacionario, solucionar rápidamente las desviaciones del proceso e identificar intermediarios reactivos.

Utilizando técnicas como la espectroscopia de reflectancia total atenuada (ATR), cada grupo funcional dentro de una sustancia exhibe una huella espectral única que se puede monitorear a lo largo del tiempo. Esto proporciona una medición continua de las concentraciones de componentes en relación con las condiciones del proceso, lo que ofrece información valiosa sobre el tiempo y los parámetros necesarios para lograr y mantener el estado estacionario.

Reacción de flujo continuo de una reacción altamente exotérmica

En este ejemplo, se empleó la tecnología FTIR en línea para analizar un proceso continuo que forma dióxido de tiomorfolina a través de la reacción de etanolamina (EA) y divinilsulfona (DVS). El FTIR en línea desempeñó un papel fundamental tanto durante el desarrollo del proceso continuo como en el seguimiento de la reacción a mayor escala.

Las pruebas por lotes a pequeña escala revelaron que esta reacción es altamente exotérmica y puede plantear desafíos cuando se amplía. Además, la divinilsulfona es un agente alquilante tóxico y debe evitarse la exposición al mismo.

Reacción de flujo continuo de reacción altamente exotérmica

Monitoreo en tiempo real y escalado de la reacción de flujo continuo

Para desarrollar el proceso continuo, se llevó a cabo la reacción de etanolamina (EA) con divinilsulfona (DVS) en un reactor de 12 mL. Se utilizó ReactIR con una celda de flujo para monitorear la desaparición de DVS (banda de 1390 cm⁻¹) y la aparición del compuesto objetivo (banda de 1195 cm⁻¹). Se utilizó agua como disolvente, que no interfirió con las bandas IR monitoreadas para DVS y el compuesto objetivo.

Como muestra el trazado espectral IR a lo largo del tiempo, la banda de 1390 cm⁻¹ correspondiente a DVS aparece cuando se inicia la bomba B. Al accionar la bomba A, introduciendo EA, la banda DVS desaparece mientras aparece la banda compuesta objetivo y alcanza el estado estacionario. Esta reacción de flujo continuo se amplió posteriormente a la producción a escala de kilogramos, con la tecnología de flujo ReactIR empleada para el monitoreo del proceso en tiempo real.

Strotman, N. A., Tan, Y., Powers, K. W., Soumeillant, M. y Leung, S. W. (2018). Desarrollo de un enfoque de fabricación continua seguro y de alto rendimiento para el dióxido de 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina. Investigación y desarrollo de procesos orgánicos, 22 (6), 721–727. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00100

Desarrollo acelerado de procesos con química de flujo

Química de flujo para reacciones exotérmicas en una CRO

NALAS Engineering, una organización de investigación por contrato (CRO), demostró un método de flujo continuo más seguro para una reacción química fuertemente exotérmica utilizando experimentación rica en datos (DRE). El proyecto empleó calorimetría para evaluar el equilibrio térmico y utilizó espectroscopia de infrarrojo medio in situ para monitorear los componentes de la reacción en tiempo real y desarrollar modelos cinéticos.

Se utilizó el análisis del infrarrojo medio para definir la conversión de fracciones en cada etapa del sistema de módulos fluídicos múltiples, así como la conversión general y el rendimiento en función del tiempo de residencia. Las variables clave como la tasa de dosificación, la carga del catalizador y la temperatura se examinaron y optimizaron rápidamente en función de la información en tiempo real proporcionada por la calorimetría de flujo de calor y la espectroscopia de infrarrojo medio in situ .

Estas herramientas también proporcionaron una comprensión de qué paso controla la velocidad general del proceso, así como el efecto que la mezcla, la transferencia de masa y el catalizador tienen en la velocidad de reacción.

Vea cómo NALAS Engineering aceleró el desarrollo de procesos

ReactIR 702L

ReactIR 702L™ es ideal para el monitoreo en tiempo real de la química de flujo continuo. Su espectroscopia FTIR in situ proporciona un seguimiento continuo de las especies de reacción clave, lo que permite la medición de la cinética, los mecanismos y las vías, especialmente cuando el muestreo y el análisis fuera de línea son un desafío.

Pequeño y ligero
Con un perfil aerodinámico, el instrumento se adapta fácilmente a espacios físicamente restringidos, lo que permite colocarlo a lo largo de la secuencia de reacción donde sea necesario monitorear.

No se requiere nitrógeno líquido
Las mediciones infrarrojas se pueden realizar de forma continua y desatendida durante períodos prolongados, lo que se adapta a largos procesos de síntesis.

Software iC IR 8
La configuración y el monitoreo de tendencias son sencillos e intuitivos. Los datos del ReactIR 702L se integran perfectamente con los sistemas de control, lo que permite una gestión proactiva de la química.

Cromatografía líquida de inyección directa

Análisis de HPLC en línea

Con DirectInject-LC™, HPLC ahora se puede utilizar para comprender la reacción, el proceso y la cristalización casi en tiempo real. El muestreo y la inyección de reacciones rápidas totalmente automatizados transforman la HPLC en una nueva y potente tecnología analítica de procesos (PAT) para la monitorización de reacciones en línea.

Recolecte continuamente muestras representativas en lotes o flujos, lo que permite el análisis en tiempo real de productos químicos complejos, multifásicos y desafiantes.
El muestreo de reacciones, la preparación y la inyección inmediata en HPLC manos libres y reproducibles eliminan el envejecimiento de las muestras y proporcionan datos en tiempo real.
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Dynochem: Diseño y escalado de sistemas de química de flujo

Realizar reacciones y procesos en modo de flujo continuo puede mejorar la calidad, la seguridad y el rendimiento. Dynochem, un software de simulación de procesos químicos, permite modelar variables críticas como la longitud del tubo, el volumen, la temperatura y el tiempo de residencia. También permite evaluar la eficacia de la mezcla en reactores de flujo de mezcla tubulares y estáticos.

Para mejorar la seguridad del proceso en las reacciones energéticas, Dynochem ayuda a diseñar reactores de flujo de pistón apropiados basados en los datos de flujo de calor obtenidos de las mediciones calorimétricas. Además, facilita el modelado del grado de conversión a producto en cadenas de reactores de tanque agitado continuo (CSTR).

Dynochem genera confianza organizacional en la selección del tipo correcto de reactor y condiciones de reacción para un proceso. El modelado de Dynochem es ideal para la optimización rápida de las condiciones en los reactores de flujo a través de escalas de productos.

Al proporcionar información confiable, Dynochem genera confianza organizacional en la selección del tipo de reactor y las condiciones de reacción correctas. Es ideal para la optimización rápida de las condiciones en los reactores de flujo en varias escalas de productos.

Preguntas Frecuentes

¿Qué es la química de flujo?

La química de flujo, o flujo continuo, es una técnica que implica ejecutar reacciones químicas en una corriente de flujo continuo donde las bombas mueven el fluido a un reactor y los fluidos se contactan entre sí donde se unen los tubos. Los componentes combinados pueden reaccionar cuando se mezclan espontáneamente o con calentamiento.

¿Por qué es importante la química de flujo?

La química de flujo es una técnica bien establecida para su uso a gran escala cuando se fabrican grandes cantidades de un material determinado.

Algunas ventajas de realizar reacciones en flujo continuo incluyen:

Mejor control sobre los parámetros de reacción
Reacciones más rápidas
Mejora de la calidad y el rendimiento del producto
Perfiles de seguridad mejorados
Intensificación de procesos
Procesos químicos sostenibles

¿Cuál es la diferencia entre flujo continuo y por lotes?

La química de flujo difiere de la química convencional por lotes de varias maneras, que incluyen:

Flujo de reactivos: En flujo continuo, los reactivos se bombean a presión y fluyen continuamente a través del reactor.
Control del tiempo de reacción: El tiempo de reacción está determinado por el tiempo que tardan los reactivos en fluir a través del reactor.
Mayor control sobre los parámetros de reacción: Esto puede mejorar la reactividad o permitir nuevas reacciones.

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