Kontinuierliche Durchflusschemie

Durchflusschemie-Geräte bestehen im Allgemeinen aus Pumpen, die Reaktanten, Reagenzien und Lösungsmittel in Reaktionsschleifen transportieren, die kleine Mengen an Reagenzien einbringen. Diese speisen in eine Mischverbindung, in der Reagenzienströme kombiniert und in einen Spulenreaktor geleitet werden, um die erforderliche Reaktionsverweilzeit zu gewährleisten. Das Reaktionsgemisch kann dann in einen Säulenreaktor geleitet werden, der feste Reagenzien, Katalysatoren oder Scavenger enthält. Ein Inline-Gegendruckregler steuert den Systemdruck, und Inline-Analysen werden häufig verwendet, um Informationen über die Reaktionsleistung zu liefern.

Darüber hinaus kann die In-situ-FTIR-Spektroskopie  Echtzeit-Feedback liefern, um die Reaktion proaktiv zu verbessern. So können beispielsweise Daten aus der In-situ-FTIR-Spektroskopie verwendet werden, um die Auswirkungen eines unvollkommenen Flusses zu mildern und die Zugaberate von Reagenzien zu steuern, was zu einem besseren Mischprofil führt.

In den letzten Jahren haben sich der Umfang und die Vielfalt der Reaktionen, die mit der kontinuierlichen Durchflusschemie durchgeführt werden, erheblich erweitert, insbesondere in den Bereichen Pharmazie, Feinchemie, grüne Chemie, katalytische Reaktionen und Polymerchemie . Ein Großteil dieses Wachstums betrifft Chemikalien, die eine Herausforderung für das Scale-up in traditionellen Batch-Prozessen darstellen, insbesondere in solchen, die potenziell gefährlich sind. Beispiele hierfür sind:

• Hydrierungsreaktionen
• Oxidationen
• Halogenierungen
• Nitrationen
• Diazotisierungen
• Grignard-Reaktionen
• Reaktionen mit giftigen Gasen

Die Strömungschemie erhöht die Sicherheit, indem sie einen sichereren Umgang mit Reaktanten ermöglicht, die eine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen können. Eine weitere wichtige Anwendung ist die Steuerung der Stereochemie, da Durchflusssysteme eine präzise Einstellung der Reaktionsvariablen ermöglichen, um die Epimerisierung effektiv zu steuern.

Darüber hinaus eignet sich die Strömungschemie gut für Reaktionen mit begrenzten Ausgangsmaterialien, bei denen die Durchführung von Reaktionen in kleinem Maßstab bevorzugt wird.

In Verbindung mit der Prozessanalysetechnologie (PAT) ermöglicht die Durchflusschemie eine schnelle Analyse, Optimierung und Skalierung chemischer Reaktionen. Die kontinuierliche Echtzeitüberwachung ermöglicht es Forschern, stationäre Bedingungen zu verfolgen, Prozessabweichungen schnell zu beheben und reaktive Zwischenprodukte zu identifizieren.

Unter Verwendung von Techniken wie der abgeschwächten Totalreflexionsspektroskopie (ATR) weist jede funktionelle Gruppe innerhalb einer Substanz einen einzigartigen spektralen Fingerabdruck auf, der über die Zeit überwacht werden kann. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Messung der Komponentenkonzentrationen in Bezug auf die Prozessbedingungen und bietet wertvolle Einblicke in die Zeit und die Parameter, die erforderlich sind, um einen stationären Zustand zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

1. Qin, Y., Ayesa, U., Lévesque, F. & Ji, Y. (2025). Neuartige Anwendung der Direct Inject Liquid Chromatography (DILCTM) als Echtzeit-Prozessanalysetechnologie für Strömungsreaktionen. ChemRxiv. https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-c3680
2. Kelly, S.M., Lebl, R., Malig, T.C., Bass, T.M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H. und Gosselin, F. (2024). Synthese eines hochfunktionalisierten Chinazolin-Organozinks gegenüber dem KRAS G12C-Inhibitor Divarasib (GDC-6036), ermöglicht durch kontinuierliche Durchflusschemie. Organische Prozessforschung und -entwicklung, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Murbach-Oliveira, G., Akturk, I., Nagy, Z. K., & Thompson, D. H. (2024). Prozessentwicklung und kinetische Analyse in der grünen Synthese von Lomustin. Organische Prozessforschung und -entwicklung. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
4. Wang, H., Cui, Y., Shi, J., Tao, X., & Zhu, G. (2023). Poröse kohlenstoffgestützte Lewis-Säure-Base-Stellen als metallfreie Katalysatoren für die Carbonylierung von Glycerin mit Harnstoff. Angewandte Katalyse. B, Umwelt, 330, 122457. https://doi.org/10.1016/j.apcatb.2023.122457
5. Wang, Z., Gérardy, R., Gauron, G., Damblon, C., & Monbaliu, J. M. (2019). Lösungsmittelfreie organokatalytische Präparation von cyclischen organischen Karbonaten unter skalierbaren kontinuierlichen Strömungsbedingungen. Reaktionschemie und -technik, 4(1), 17–26. https://doi.org/10.1039/c8re00209f
6. Harper, K. C., Moschetta, E. G., Bordawekar, S., & Wittenberger, S. J. (2019). Eine lasergetriebene Strömungschemie-Plattform zur Skalierung photochemischer Reaktionen mit sichtbarem Licht. ACS Central Science, 5(1), 109–115. https://doi.org/10.1021/acscentsci.8b00728
7. Wang, Z., Gérardy, R., Gauron, G., Damblon, C., & Monbaliu, J. M. (2019). Lösungsmittelfreie organokatalytische Präparation von cyclischen organischen Karbonaten unter skalierbaren kontinuierlichen Strömungsbedingungen. Reaktionschemie und -technik, 4(1), 17–26. https://doi.org/10.1039/c8re00209f
8. Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M. T., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G. D., Goss, C. A., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C. E., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selektive Jodierung mit kontinuierlichem Fluss, gesteuert durch direkte spektroskopische Beobachtung von äquilibrierenden Aryl-Lithium-Regioisomeren. Organometalle, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
9. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Organische Chemie im kontinuierlichen Fluss: Erfolge und Fallstricke an der Schnittstelle zu aktuellen gesellschaftlichen Herausforderungen. Europäisches Journal für Organische Chemie, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149
10. Strotman, N. A., Tan, Y. S., Powers, K. W., Soumeillant, M., & Leung, S. (2018). Entwicklung eines sicheren und kontinuierlichen Hochdurchsatz-Herstellungsansatzes für 4-(2-Hydroxyethyl)thiomorphin-1,1-dioxid. Organic Process Research & Development, 22(6), 721–727. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00100
11. Fitzpatrick, D. E., & Ley, S. V. (2018). Technische Chemie für die Zukunft der chemischen Synthese. Tetraeder, 74(25), 3087–3100. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.08.050
12. Galaverna, R., Breitkreitz, M. C., & Pastre, J. C. (2018). Umwandlung von d-Fruktose in 5-(Hydroxymethyl)furfural: Bewertung von Chargen- und kontinuierlichen Durchflussbedingungen durch Versuchsplanung und Inline-FTIR-Überwachung. ACS Nachhaltige Chemie und Technik, 6(3), 4220–4230. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.7b04643
13. Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). On-Demand-Erzeugung und Verbrauch von Diazomethan in mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystemen. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302
14. Li, B., Guinness, S. M., Hoagland, S., Fichtner, M., Kim, H., Li, S., Maguire, R. J., McWilliams, J. C., Mustakis, J., Raggon, J. W., Campos, D., Voss, C. R., Sohodski, E., Feyock, B., Murnen, H. K., Gonzalez, M., Johnson, M. R., Lu, J., Feng, X., . . . Wu, B. (2018). Kontinuierliche Herstellung von wasserfreiem tert-Butylhydroperoxid in Nonan durch Membranpervaporation und seine Anwendung bei der Strömungsoxidation eines Γ-Butyrolactams. Organic Process Research & Development, 22(6), 707–720. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00083
15. Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign einer Grignard-basierten Chargensynthese eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zu einem Flow-Prozess zur Herstellung von Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368
16. Jäger, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. B. (2018). Methodik der Prozessauslegung für die metallorganische Chemie in kontinuierlichen Strömungssystemen. Tetraeder, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020
17. O'Brien, A. G., Ricci, E. M., & Journet, M. (2018). Die Dehydratisierung eines unlöslichen Harnstoff-Nebenprodukts ermöglicht die Kondensation von DCC und Malonsäure im Fluss. Organic Process Research & Development, 22(3), 399–402. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00375
18. Fitzpatrick, D. E., Maujean, T., Evans, A. C., & Ley, S. V. (2018). Weltweite automatisierte Optimierung und kontinuierliche Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, die über einen Cloud-basierten Server betrieben werden. Angewandte Chemie, 57(46), 15128–15132. https://doi.org/10.1002/anie.201809080
19. Hock, K. J., & Koenigs, R. M. (2018). Die Erzeugung von Diazo-Verbindungen im kontinuierlichen Fluss. Chemie, 24(42), 10571–10583. https://doi.org/10.1002/chem.201800136
20. Born, S. C., Edwards, C. E. R., Martin, B., & Jensen, K. F. (2018). Kontinuierliche, bedarfsgerechte Erzeugung und Trennung von Diphenylphosphorylazid. Tetraeder, 74(25), 3137–3142. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.01.026
21. Tshibalonza, N. N., Gérardy, R., Alsafra, Z., Eppe, G., & Monbaliu, J. M. (2018). Eine vielseitige biobasierte Durchflussstrategie für die Herstellung von 3-Buten-1,2-diol und Vinylethylencarbonat aus Erythrit. Grüne Chemie, 20(22), 5147–5157. https://doi.org/10.1039/c8gc02468e
22. Thaisrivongs, D. A., Naber, J. R., Rogus, N. J., & Spencer, G. (2018). Entwicklung einer metallorganischen strömungschemischen Reaktion im Technikumsmaßstab zur Herstellung von Verubecestat. Organic Process Research & Development, 22(3), 403–408. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00385
23. Tshibalonza, N. N., & Monbaliu, J. M. (2017). Überprüfung der Desoxydehydratation von Glycerin gegenüber Allylalkohol unter kontinuierlichen Flussbedingungen. Grüne Chemie, 19(13), 3006–3013. https://doi.org/10.1039/c7gc00657h
24. Li, H., Sheeran, J. W., Clausen, A., Fang, Y., Bio, M. M., & Bader, S. J. (2017). Strömungsasymmetrische Propargylierung: Entwicklung kontinuierlicher Prozesse zur Herstellung eines chiralen β-Aminoalkohols. Angewandte Chemie, 56(32), 9425–9429. https://doi.org/10.1002/anie.201704882
25. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., & Seeberger, P. H. (2017). Der Per Anhalter für die Strömungschemie. Chemical Reviews, 117(18), 11796–11893. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00183