ما هو الفرق بين الدفعة والتبلور المستمر؟

البلورة المجمعة والمستمرة طريقتان مختلفتان لإنتاج المواد الصلبة ، حيث يكون التبلور الدفعي عملية متقطعة يتم التحكم فيها عن طريق ضبط المعلمات المختلفة والبلورة المستمرة هي عملية مستمرة يتم التحكم فيها عن طريق ضبط معدلات التغذية ومعدلات التدفق. يكون التبلور المستمر بشكل عام أكثر كفاءة وينتج بلورات أكثر اتساقا ولكنه يتطلب معدات متخصصة. الاختلافات الرئيسية بين الدفعات والتبلور المستمر هي كما يلي: عملية: تبلور الدفعات هو عملية متقطعة ، مما يعني أن عملية التبلور تتم على دفعة واحدة ، بدءا من محلول سائل ، ثم تبريد المحلول أو تبخيره للحث على التبلور ، وأخيرا فصل البلورات عن الخمور الأم. في المقابل ، فإن التبلور المستمر هو عملية مستمرة ، مما يعني أن المحلول السائل يتم تغذيته بشكل مستمر في جهاز بلورة ، ويتم فصل البلورات باستمرار عن الخمور الأم. تحكم: في تبلور الدفعات ، يتم التحكم في العملية عن طريق ضبط المعلمات مثل درجة الحرارة والتركيز والتحريض ، والتي قد يكون من الصعب الحفاظ عليها باستمرار من دفعة إلى أخرى. في المقابل ، يمكن التحكم في التبلور المستمر بسهولة أكبر عن طريق ضبط معدل التغذية ومعدلات التدفق ووقت الإقامة في جهاز البلورة ، والذي يمكن مراقبته وتعديله في الوقت الفعلي. كفاءة: يكون التبلور المستمر بشكل عام أكثر كفاءة من بلورة الدفعات لأنه يمكن أن ينتج إنتاجية أعلى من المنتج في فترة زمنية أقصر. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي التبلور المستمر إلى أحجام وأشكال بلورية أكثر اتساقا ، والتي يمكن أن تكون مهمة لتطبيقات معينة. معدات: تتطلب بلورة الدفعات عادة أوعية أكبر لاستيعاب الدفعة بأكملها ، بينما يمكن إجراء التبلور المستمر في أوعية أصغر يمكن توسيع نطاقها أو تقليلها حسب الحاجة.

ما هو الفرق بين التبريد والتبلور التبخيري؟

التبريد والتبلور التبخيري طريقتان شائعتان لفصل المواد الصلبة عن المحلول السائل. يتضمن تبلور التبريد تبريد المحلول إلى درجة حرارة أقل من نقطة تشبع المذاب ، بينما يتضمن التبلور التبخيري تسخين المحلول لتبخر المذيب وزيادة تركيز المذاب. يعتمد الاختيار بين الطريقتين على عوامل مثل قابلية ذوبان المذاب ومحتوى الشوائب واستهلاك الطاقة المطلوب. الاختلافات الرئيسية بين التبريد والتبلور التبخيري هي: مبدأ: يعتمد تبلور التبريد على مبدأ أن قابلية ذوبان المادة تنخفض مع انخفاض درجة حرارة المحلول. في هذه العملية ، يتم تبريد المحلول السائل إلى نقطة يتجاوز فيها تركيز المذاب نقطة التشبع ، مما يؤدي إلى تكوين البلورات. من ناحية أخرى ، يعتمد التبلور التبخيري على مبدأ أن قابلية ذوبان المادة تنخفض مع انخفاض تركيز المذيب بسبب التبخر. في هذه العملية ، يتم تسخين المحلول السائل لتبخر المذيب ، ومع زيادة تركيز المذاب في المحلول ، تبدأ البلورات في التكون. درجة الحرارة: في تبلور التبريد ، يتم تبريد المحلول السائل إلى درجة حرارة أقل من نقطة تشبع المذاب ، والتي يمكن تحقيقها بطرق تبريد مختلفة ، مثل المبادلات الحرارية أو أنظمة التبريد. في المقابل ، في التبلور التبخيري ، يتم تسخين المحلول السائل لزيادة تركيز المذاب حتى يتبخر المذيب ، تاركا وراءه محلولا مركزا سيشكل بلورات في النهاية. استهلاك الطاقة: يتطلب تبلور التبريد عادة طاقة أقل من التبلور التبخيري لأنه يمكن تحقيق عملية التبريد باستخدام طرق تبريد بسيطة. في المقابل ، يتطلب التبلور التبخيري مزيدا من الطاقة لأنه يجب تبخير المذيب ، الأمر الذي يتطلب مدخلات حرارية إضافية. نقاء: يكون التبلور التبخيري بشكل عام أكثر فاعلية من تبلور التبريد في فصل الشوائب عن المنتج البلوري لأن الشوائب تترك في المحلول المركز الذي تتم إزالته أثناء عملية التبخر. في المقابل ، من المرجح أن يؤدي تبلور التبريد إلى إدخال الشوائب في المنتج البلوري.

ما نوع المبلور المستخدم في أغلب الأحيان في صناعة الأدوية؟

بالنسبة للتطبيقات الصيدلانية، يتم استخدام مفاعلات تدفق MSMPR والقابس في أغلب الأحيان من أجل تحقيق التصنيع المستمر. تعرف على المزيد حول كيمياء التدفق المستمر. هناك عدة أنواع أخرى من المبلورات إلى جانب MSMPR ، ومنها: البلورات المستمرة : تعمل في وضع مستمر ومناسبة للعمليات التي تتطلب كمية كبيرة من المنتج بلورات الدفعات : تعمل في وضع الدفعات ومناسبة للعمليات التي تتطلب كمية صغيرة من المنتج بلورات التبريد: تعتمد على التبريد لتوليد البلورات وتستخدم في العمليات التي يكون فيها المنتج قابلا للذوبان بدرجة عالية في المذيب البلورات التبخيرية: تعتمد على التبخر لتوليد البلورات وتستخدم في العمليات التي لا يكون فيها المنتج شديد الذوبان في المذيب بلورات الفراغ: تعمل في ظروف الفراغ وتستخدم في العمليات التي يكون فيها المنتج حساسا للحرارة بلورات الأنبوب الدوامي: استخدم أنبوبا دوارا لإنشاء تدفق دوامي للمحلول الفائق التشبع ، مما يعزز نمو البلورات بلورات حاجز أنبوب المسودة: استخدم أنبوب سحب وسلسلة من الحواجز للتحكم في نمو البلورات وتعزيز توحيد حجم البلورات بلورات الطبقة المميعة: قم بتعليق البلورات في طبقة مميعة لتعزيز نمو البلورات ومنع التكتل بلورات السرير المففوعة: استخدم سريرا ذو فوهة لتعزيز نمو البلورات ومنع التكتل

MSMPR بلورة

ما هو بلورة MSMPR؟

يفضل جهاز البلورة ذو التعليق المختلط وإزالة المنتجات المختلطة (MSMPR) للتبلور المستمر ، حيث يمكن أن يؤدي استخدامه إلى زيادة الغلة وانخفاض تكاليف الإنتاج وتحسين جودة المنتج. تكمن أهميته في قدرته على الحفاظ على تعليق مستمر للبلورات في الطور السائل ، مما يعزز نمو البلورات المنتظم ويمنع القاذورات والتقشير.

يزيل جهاز البلورة MSMPR باستمرار البلورات والخمور الأم من المبلور ، والذي يتم ترشيحه وإعادته إلى المبلور. يتيح جهاز البلورة MSMPR إنتاج بلورات بحجم وشكل محددين ، مما يجعله مثاليا للاستخدام في الصناعات الدوائية والكيميائية والغذائية حيث يكون نقاء المنتج النهائي أمرا بالغ الأهمية.

كيف يعمل MSMPR Crystallizer؟

تتضمن عملية بلورة MSMPR تعليق بلورات البذور في محلول مفرط التشبع ، والذي يتم خلطه باستمرار للحفاظ على تركيز متجانس من البلورات في جميع أنحاء المفاعل. تتضمن العملية أيضا إزالة البلورات بشكل مستمر من المفاعل لمنع فرط النمو والحفاظ على توزيع ضيق الحجم.

يمكن تلخيص مبدأ العمل الأساسي لجهاز بلورة MSMPR على النحو التالي:

يتم تحضير محلول فائق التشبع من المذاب ، عادة عن طريق إذابة المذاب في مذيب عند درجة حرارة عالية ثم تبريد المحلول إلى درجة حرارة منخفضة لتحقيق التشبع الفائق.
تضاف بلورات البذور إلى المحلول الفائق التشبع لبدء نمو البلورات. تعمل بلورات البذور كمواقع تنوي يمكن أن يتبلور عليها المذاب.
يتم تحريك خليط بلورات البذور والمحلول الفائق التشبع باستمرار لمنع تكوين بلورات كبيرة والحفاظ على تركيز متجانس من البلورات في جميع أنحاء المفاعل.
تتم إزالة البلورات باستمرار من المفاعل بواسطة مرشح أو جهاز طرد مركزي لمنع فرط النمو والحفاظ على توزيع ضيق الحجم. ثم يتم غسل البلورات التي تمت إزالتها وتجفيفها للحصول على المنتج النهائي.

الميزة الرئيسية لبلورة MSMPR هي أنه يتيح إنتاج بلورات عالية النقاء مع توزيع ضيق الحجم. الخلط المستمر وإزالة المنتج يجعل العمليات تعتمد على الوقت بدلا من الحجم ، مما يسمح بالإنتاج الفعال وقابلية التوسع.

الميزات الرئيسية لبلورات MSMPR

يتميز جهاز البلورة MSMPR بالعديد من المزايا مقارنة بأجهزة التبلور الأخرى:

التشغيل المستمر: يعمل جهاز البلورة MSMPR بشكل مستمر وفعال من خلال الحفاظ على تعليق ثابت للبلورات في الطور السائل.
التعليق المختلط: من خلال الحفاظ على تعليق ثابت للبلورات ، يعزز جهاز البلورة MSMPR نمو البلورات المنتظم ويمنع القاذورات والتقشير.
إزالة المنتج المختلط: تتم إزالة كل من البلورات والخمور الأم باستمرار ، وترشيحها ، ثم إعادتها إلى جهاز البلورة ، مما يقلل من النفايات واستهلاك الطاقة.
التحكم الدقيق في حجم البلورة وشكلها: يتيح جهاز البلورة MSMPR تحكما دقيقا في حجم البلورة وشكلها ، مما يجعلها مثالية للاستخدام في الصناعات التي يكون فيها نقاء وتوحيد المنتج النهائي أمرا بالغ الأهمية.
إنتاجية عالية وتكاليف إنتاج منخفضة: يمكن أن يؤدي استخدام أجهزة بلورات MSMPR إلى زيادة الغلة وانخفاض تكاليف الإنتاج بسبب الاستخدام الفعال للمواد والقدرة على إنتاج بلورات بحجم وشكل معينين.

بلورات MSMPR

مفاعلات المختبرات الآلية لدراسات البلورة

يمكن تكوين مفاعلات المختبر الآلي EasyMax™ و OptiMax™ لاستخدامها كمبلورات دفعة أو مستمرة أو MSMPR ، مما يمكن الباحثين من تحقيق أقصى استفادة من معداتهم وتوفير المرونة للتطبيقات المختلفة.

تنفذ هذه المنصات سهلة الاستخدام الوصفات بدقة وتتحكم بدقة في معلمات التفاعل ، مما يؤدي إلى تفاعلات قابلة للتكرار بدرجة كبيرة. يمكن تشغيل الإجراءات التجريبية دون رقابة على مدار الساعة ، وتسجيل البيانات تلقائيا بحيث تكون جاهزة للمشاركة الفورية.

حركية البلورة من بلورات MSMPR

ندوة عبر الإنترنت عند الطلب

تقدم مارثا جروفر من معهد جورجيا للتكنولوجيا نموذجا لعملية لمصنع تجريبي تضمن مفاعل MSMPR - مبلور عن طريق اقتران النماذج الحركية للتفاعل والتبلور ذات الصلة ، مستنيرة بتقنيات تحليل العملية في الموقع (PAT). ثم تم استخدام محاكاة العملية لتقييم التفاعل بين سمات العملية المختلفة. في الخطوة التالية ، مصنع تجريبي به خزانات تغذية ، تم إنشاء مفاعل MSMPR ، وفاصل ، ووحدة ترشيح للإنتاج المستمر لبلورات المضادات الحيوية بيتا لاكتام.

محطات عمل بلورة MSMPR

مراقبة ونمذجة ومراقبة عمليات البلورة

METTLER TOLEDO هي شركة رائدة في توفير الأجهزة والمعدات الدقيقة، بما في ذلك أجهزة بلورات MSMPR على نطاق المختبر. جنبا إلى جنب مع العديد من بلورات ومفاعلات MSMPR القابلة للتكوين ، يمكن دمج أدوات PAT في الوقت الفعلي لتسهيل دراسات البلورة المستمرة :

محللات حجم الجسيمات: يعد توصيف الجسيمات المضمنة أمرا ضروريا لتطوير عملية التبلور بنجاح حيث يمكنه مراقبة حجم الجسيمات وشكلها وعددها في الموقع باستمرار ، مما يوفر فهما فوريا للعملية ، وربط معلمات العملية مباشرة بآليات الجسيمات لتجنب مخاطر العملية وإنتاج جزيئات أفضل بشكل أسرع. تسمح قابلية التشغيل البيني لبلورات MSMPR مع أجهزة تحليل حجم الجسيمات القائمة على المسبار مثل EasyViewer™ و ParticleTrack™ للعلماء بإنشاء حلقات تحكم في التغذية الراجعة لإدارة حجم الجسيمات أو التبريد المتحكم فيه عن طريق العدد. يتيح هذا النظام أيضا تنظيم معدلات الجرعات المضادة للمذيبات لتقليل التكوين غير المرغوب فيه للجزيئات ، مثل الغرامات الزائدة.
مطياف FTIR و Raman: يمكن إقران مبلورات MSMPR بأدوات التحليل الطيفي في الموقع مثل ReactIR™ و ReactRaman™ لتوفير تركيز المحلول في الوقت الفعلي ، والتشبع الفائق ، ومعلومات الشكل البلوري أثناء عمليات التبلور. تمكن هذه التقنية الباحثين من اكتساب فهم أعمق للآليات الأساسية لبلورة MSMPR ، مما يؤدي إلى تحسين أداء العملية وجودة البلورة.
أخذ عينات التفاعل الكيميائي: يوفر أخذ العينات الآلي وغير المراقب عينات عالية الجودة ليلا ونهارا للتحليل القياسي دون اتصال بالإنترنت ، مثل HPLC. يسمح EasySampler™ مع EasyFrit بأخذ عينات انتقائية لمرحلة المحلول على الرغم من وجود جزيئات معلقة.
برنامج النمذجة: يتطلب تحقيق سمات الجودة الأساسية في التبلور تصميما مناسبا حيث تتفاعل العديد من العوامل للتأثير على حجم البلورة وتوزيع حجم الجسيمات وتعدد الأشكال والخصائص الأخرى. يستخدم برنامج النمذجة Dynochem® بيانات من القياسات التحليلية غير المتصلة بالإنترنت وفي الموقع لتوصيف قابلية الذوبان وحركية التبلور التي يمكن تطبيقها للتنبؤ بالتبلور المستمر في MSMPRs متعددة المراحل ، والسماح بتصميم وتشغيل أكثر فعالية للبلورات ، وتسهيل تحسين التلقيح والتوسع.

أدت مساهمات METTLER TOLEDO في مجال بلورة MSMPR إلى تحسين التحكم في العمليات، وتطوير العمليات بشكل أسرع، وتحسين جودة البلورات، مما يجعل التقنيات الأساسية لمجموعة واسعة من التطبيقات في مختلف الصناعات.

اعتبارات المخاطر على تطوير نظام بلورة مستمر للكاربامازيبين

تطبيق مميز

يانغ ، إكس ، أسيفيدو ، دي ، محمد ، أ. ، بافورالا ، إن ، وو ، إتش ، برايتون ، إيه إل ، شو ، آر إيه ، جولدمان ، إم جيه ، هو ، إف ، لي ، إس ، فيشر ، آر جيه ، أوكونور ، تي إف ، وكروز ، سي إن (2017). اعتبارات المخاطر على تطوير نظام بلورة مستمر للكاربامازيبين. البحث والتطوير في العمليات العضوية ، 21 (7) ، 1021-1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

التصنيع المستمر (CM) هو تقنية ناشئة في قطاع تصنيع الأدوية ، ويتطور فهم التأثير على جودة المنتج. كخطوة نهائية للتنقية والعزل ، فإن التبلور له تأثير كبير على الخصائص الفيزيائية والكيميائية النهائية للمواد الدوائية ويعتبر خطوة عملية حاسمة في تحقيق التصنيع المستمر للمواد الدوائية. على الرغم من أن العديد من المنشورات كانت تركز سابقا على تقنيات مبتكرة مختلفة لصنع بلورات باستمرار بالخصائص المرغوبة ، إلا أن الصعوبات الهندسية مثل تصميم النظام والأتمتة والتكامل مع أدوات التكنولوجيا التحليلية للعمليات (PAT) لم تتم مناقشتها بدقة. هنا ، يركز الباحثون على كيفية تطوير نظام بلورة مستمر ، من منظور هندسة العمليات واعتبارات المخاطر ذات الصلة على جودة المنتج.

على وجه التحديد ، يصفون منصة بلورة آلية على مرحلتين مختلطة للتعليق وإزالة المنتجات المختلطة (MSMPR) لمركب نموذجي (كاربامازيبين ، CBZ) يعرض أشكال متعددة متعددة. تتضمن عملية البلورة دمج أدوات PAT (مجهر رامان عبر الإنترنت وقياس انعكاس الشعاع المركز - FBRM) للمراقبة في الوقت الفعلي.

وأجريت سلسلة من دراسات الحالة لتقييم أداء النظام المستمر وأدوات المسح بعد الضرائب. على وجه التحديد ، تعتبر مخططات الرسم ونقل الملاط والاختلافات في متغيرات العملية مجالات المخاطر الرئيسية الثلاثة لتطوير عملية البلورة المستمرة. يستخدم نظام البلورة المستمر لإثبات المفهوم عناصر تحكم التغذية الراجعة / التغذية الأمامية لتحقيق مستويات ثابتة في أجهزة التبلور ، وبرنامج أتمتة مركزي ، ومراقبة PAT للأشكال المتعددة وتوزيع حجم الجسيمات (Raman و FBRM).

يمكن استخدام نظام مقياس البحث هذا لتقييم مفاهيم تطوير استراتيجية التحكم ومخاطر العمليات. حاليا ، تم إثبات النظام بنجاح لإجراء بلورة تبريد على مرحلتين ل CBZ. تشير الدراسات الأولية إلى أن نظام التحكم في المستوى مع تكوين إزالة تعليق السحب السفلي وإعداد الترشيح المتناوب يمكن أن يوفر أساسا للتشغيل.