التزييت في التبلور

التزييت في التبلور هو عملية يتسبب فيها التشبع الفائق في انفصال المركب المذاب في البداية عن المحلول عن طريق إنشاء طور سائل ثانوي (مستحلب) (الصورة 1 أ) بدلا من طور بلوري صلب (تعليق) (الصورة 1 ج). يحدث التزييت في الغالب عندما يتم إعاقة تكامل جزيئات المذاب في الشبكة البلورية أو تأخيرها حركيا أو تعرض النظام لتشبع فائق للغاية.

يمكن للجزيئات المذابة في قطرات التزييت الغنية بالمنتج أن ترتب نفسها بشكل عشوائي وتظهر حركة أعلى بكثير من الشبكة البلورية الصلبة. في كثير من الأحيان ، هذا يجعل تزييت القطرات مذيبا جيدا للشوائب غير المرغوب فيها. عادة ما تكون القطرات غير المستقرة ويمكن أن تتحول إلى مادة غير متبلورة (الصورة 1 ب) بمرور الوقت ، أو تتصلب تلقائيا إلى مادة صلبة بلورية

غالبا ما لا يتم اكتشاف التزييت بسهولة ويمكن تفويته ، وهو ما يمثل العديد من تحديات العملية أثناء تطوير البلورة والتصنيع.

يأتي التزييت مع عدد من تحديات العملية. في كثير من الحالات ، يعتمد المنتج النهائي على نقطة البداية في مخطط الطور وتطور آلية الجسيمات التي لا يمكن التنبؤ بها.

• يصعب التحكم في التزييت لأن بعض الأنظمة تشكل أولا قطرات صغيرة يمكن أن تتجمع لاحقا (الصورة 2 أ) ، بينما يشكل البعض الآخر في البداية قطرات كبيرة يمكن أن تتشتت لاحقا (الصورة 2 ب). في كلتا الحالتين ، تعتمد توزيعات حجم القطرات بشكل كبير على أداء الخلط والديناميكا المائية في المبلور. يمكن أن تؤدي هذه الظروف إلى توسع غير ناجح عندما تؤدي التغييرات في هندسة السفينة وأداء الخلط إلى منتج نهائي خارج المواصفات.
• غالبا ما يكون تحويل قطرات التزييت إلى جزيئات صلبة عفويا ويمكن أن يتجاوز عملية رفض الشوائب المرغوبة أثناء التنوي وبطء نمو الجسيمات. يمكن أن يؤدي التصلب التلقائي والميل إلى التكتل (الصورة 2 ج) إلى مستويات شوائب عالية غير مرغوب فيها في المنتج البلوري النهائي.
• يمكن أن يؤدي المرور بآلية تزييت الجسيمات إلى منتج نهائي لزج أو غير متبلور أو هلامي أو يشبه اللثة ، والذي قد يكون من الصعب عزله أو معالجته. تتمثل التحديات الشائعة في خسائر العائد أو بطء أداء عملية المصب أو إعادة صياغة الدفعات.

EasyViewer هي أداة تصوير قائمة على المسبار تلتقط صورا عالية الدقة للبلورات والجسيمات والقطرات أثناء وجودها.

إن القدرة الاستثنائية على جمع المعلومات جنبا إلى جنب مع قابلية الاستخدام الممتازة تجعل EasyViewer أداة مقنعة سيستمتع العلماء باستخدامها لتسريع عملية صنع القرار وتسريع تطوير العمليات.

يتطلب تحديد التزييت في التبلور القدرة على اكتشاف آلية الجسيمات غير المرغوب فيها بقوة. مثل التنوي ، يتسبب التزييت في التعكر في جهاز التبلور والطرق التقليدية (العين البشرية أو مستشعرات التعكر) إما تفوت الحدث ، أو تخطئ في أحدهما للآخر ، أو تكافح للتمييز بينهما عند حدوثها في وقت واحد. يعد أخذ عينات من المستحلب أثناء التزييت أمرا صعبا لأنه غالبا ما يكون الزيت موجودا لفترة قصيرة فقط قبل أن يتصلب. يمكن أن يؤدي التغيير في ظروف العملية أثناء أخذ العينات إلى الاندماج أو التنوي البلوري أو ذوبان القطرات أو التصلب ، مما يترك درجة عالية من الشك وعدم اليقين بشأن نتائج أي قياسات غير متصلة بالإنترنت.

يوضح هذا المثال كيف أن الجمع بين EasyViewer (iC Vision مع تحليل صورة القطرات) والمفاعل الكيميائي (التحكم في درجة الحرارة عالي الدقة) يكتشف بقوة ويحدد حدث تزييت غير مرغوب فيه (الصورة 3 أ). تتزامن الزيادة الأولية في التعكر مع زيادة حادة في عدد القطرات ولكنها لا تظهر طارد للحرارة للنواة. تؤكد الاتجاهات والصور وعدم وجود طارد للحرارة للنواة آلية تزييت الجسيمات.

في الخطوة التالية ، ينخفض اتجاه عدد القطرات (الصورة 3 ب) ، ويزداد اتجاه التعكر أكثر ويتسبب طارد حرارة التنوي في نتوء الحرارة في ملف تعريف درجة الحرارة. الاتجاهات والصور وطارد للحرارة التنوي هي دليل على حدوث التبلور (الصورة 3 ج).

أثبت الفحص المجهري بالفيديو في الموقع نجاحه في التمييز بشكل موثوق بين التزييت والتنوي في الوقت الفعلي. يمكن أن تقلل استراتيجيات التحكم والتحسين التالية من مخاطر التزييت أو القضاء على آلية الجسيمات غير المرغوب فيها تماما:

• استخدم بيانات الذوبان وعرض المنطقة غير المستقرة (MSZW) وتجنب العمل عند التشبع الفائق
• توليد التشبع الفائق ببطء عن طريق تقليل معدلات التبريد أو الجرعات المضادة للمذيبات
• التحكم في توليد التشبع الفائق بإحكام شديد (تحكم دقيق للغاية في درجة الحرارة والجرعات)
• تقليل مستويات الشوائب باستخدام المواد الخام النقية
• تطبيق استراتيجية البذر الفعالة عن طريق إضافة بلورات البذور في منتصف الطريق إلى المنطقة غير المستقرة
• قم بإجراء دراسات الخلط وخلطها بشكل كاف لتجنب التشبع الفائق الموضعي

في الشكل 3 ، يتم تبريد عملية التبلور غير المصنفة بسرعة نسبيا. تزداد إشارة التعكر ، ويحدد EasyViewer أن التعكر يتم إنشاؤه عن طريق التزييت (وليس عن طريق التنوي) وبعد ذلك بقليل ، يخلق تصلب القطرات طاردا للحرارة.

في التطبيق الموضح في الشكل 4 ، يتم تبريد نفس العملية في البداية إلى درجة حرارة أعلى (تشبع فائق أقل) من تلك التي حدث فيها التزييت سابقا ، وتضاف بلورات البذور ، تليها تبريد بطيء جدا. يظل اتجاه عدد القطرات منخفضا ولا يشير إلى تزييت تكوين القطرات.

نجح البذر والتبريد البطيء في منع عملية التزييت غير المرغوب فيها وأدى إلى منتج نهائي مطابق للمواصفات.

فجوة الامتزاج (أو فصل الطور السائل عن السائل المستقر (LLPS)) هي منطقة في مخطط الطور حيث ينقسم خليط من مكونين أو أكثر إلى مرحلتين سائلتين أو أكثر ، مما يؤدي عادة إلى نظام مستحلب.

عادة ما يكون التزييت ظاهرة حركية (اعتمادا على معدل التبريد ، والتشبع الفائق ، وحركية التنوي ، ومستويات التحريك والشوائب). غالبا ما يكون الكشف الموثوق به عن التزييت ، على سبيل المثال باستخدام EasyViewer ، واستراتيجية البذر الفعالة ، والإنشاء البطيء للتشبع الفائق من التدابير الناجحة لتجنب التزييت.

تعتبر LLPS بسبب فجوة الامتزاج ظاهرة ديناميكية حرارية (اعتمادا على درجة حرارة النظام والتركيز والقدرة على الامتزاج) وسيحدث فصل الطور بشكل مستقل عن التحريك أو الشوائب أو حركية التنوي أو معدل تكوين التشبع الفائق.

عادة ما تكون إضافة البذور إلى عملية التزييت إجراء جيدا لمنع التزييت. ومع ذلك ، فإن إضافة البذور إلى مستحلب ناتج عن فجوة الامتزاج سيؤدي إلى ذوبان البذور ولن يبدأ عملية التبلور.

يوضح المثال الموجود على اليسار أنه في معظم الحالات ، فإن الخيارات الوحيدة لتجاوز فجوة الامتزاج هي تغيير تركيز المذاب ، أو تشغيل النظام عند ملف تعريف درجة حرارة مختلف. عند تركيز 25٪ من المواد الصلبة ، يصطدم مسار درجة الحرارة بفجوة الامتزاج التي يتشكل فيها المستحلب (الصورة 5 ج) ، والتي تصلب لاحقا (الصورة 5 د) ، تاركة القليل جدا من تركيز المحلول لنمو البلورات. عند تركيز المواد الصلبة بنسبة 5٪ ، لا يصطدم مسار درجة الحرارة بفجوة الامتزاج (الصورة 5 أ). تنوي البلورات أقل بقليل من 0 درجة مئوية وتنمو إلى حجم جسيمات كبير.

تقدم METTLER TOLEDO مجموعة من الأدوات لإنشاء محطة عمل تبلور، مما يسمح للعلماء بالحصول على أقصى قدر من المعلومات العلمية من تجربة واحدة في مجموعة برامج مركزية. توفر تقنية تحليل العمليات (PAT) المعلومات التالية:

• المفاعلات الآلية: توفر مسعرات التفاعلEasyMax و OptiMax و RC1 و RX-10 تحكما دقيقا على مدار الساعة طوال أيام الأسبوع وتسجيل معلمات العملية ، بما في ذلك التقاط المحتوى الحراري المتبلور حتى يتمكن العلماء من تحديد معلمات العملية الحرجة (CPPs) بثقة
  
• EasyViewer: أداة تصوير قائمة على المسبار مع تحليل الصور لالتقاط صور عالية الدقة وحساب توزيعات حجم البلورات والجسيمات والقطرات كما هي موجودة بشكل طبيعي قيد المعالجة
  
• ParticleTrack: إحصائيا ، تعمل بصمات آلية الجسيمات القوية للغاية من خلال حجم الجسيمات وعددها على تسريع التوسع الناجح من المختبر إلى مقياس مصنع معدل ATEX بالكامل
  
• ReactRaman: يوفر التحليل الطيفي رامان في الموقع معلومات جزيئية وهيكلية لمساعدة العلماء على فهم المناظر الطبيعية المعقدة متعددة الأشكال وكيفية اختيار معلمات العملية لتحقيق الشكل البلوري المطلوب دائما
  
• ReactIR: يوفر التحليل الطيفي FTIR في الوقت الفعلي معلومات أساسية لمستويات التركيز والتشبع الفائق ، وعرض المنطقة شبه المستقرة ، وحركية إزالة التشبع ، ونقطة نهاية التبلور بحيث يمكن تشغيل عمليات البلورة بشكل متكرر إلى نقطة النهاية المستهدفة المرغوبة في كل مرة
  
• برنامج iC: يتيح قابلية التشغيل البيني بين جميع أدوات PAT بحيث يمكن لجميع المجسات والمفاعلات الاتصال بسلاسة وتصبح جميع المعلومات التحليلية (الحجم والشكل والتشبع الفائق وما إلى ذلك) معلمة للتحكم في العملية

في هذه الندوة عبر الإنترنت ، يشرح عالم بارز من Eli Lilly تجاربهم مع فصل الطور السائل عن السائل والعواقب غير المرغوب فيها ، مثل التنوي الثانوي ، وضعف أداء الترشيح ، وانخفاض نقاء البلورات والعائد غير المرضي. علاوة على ذلك ، يتم تقديم منهجية حول كيفية دراسة الظواهر بشكل منهجي للتغلب على هذه التحديات والاستفادة المحتملة من تأثير التزييت. تصف دراستان حالة حلولا لما يلي:

• تصلب كروي وانخفاض مساحة السطح مما أدى إلى التنوي الثانوي وضعف الترشيح
• درجة قوية من التكتل بعد التزييت مما أدى إلى وجود شوائب سيئة وانخفاض المحصول

يشرح هذا العرض التقديمي الذي قدمه بريستول مايرز سكويب كيف أن العمل بتركيزات عالية من المذاب قد يؤدي إلى فصل الطور السائل عن السائل غير المستقر (LLPS) في أنظمة المذيبات القابلة للامتزاج أثناء تشغيل الدفعات. يصف الحديث الآثار الجانبية المحتملة لهذه الظاهرة على أنها التنوي والنمو غير المنضبطين ، ورفض الشوائب غير الكافي ، واحتباس المذيبات في المنتج ، والتناقضات المورفولوجية في المواد الصلبة.

تمكن النهج المشترك لنمذجة التوازن السكاني (PBM) والتكنولوجيا التحليلية للعمليات (PAT) وتطوير عملية البلورة المستمرة بنجاح من التغلب على تحديات التزييت ، مما ساعد مهندسي العمليات في إنشاء إجراء بلورة قوي.