Qual é a diferença entre cristalização em batelada e contínua?

A cristalização em lote e contínua são dois métodos diferentes de produção de materiais sólidos, sendo a cristalização em lote um processo descontínuo controlado pelo ajuste de vários parâmetros e a cristalização contínua sendo um processo contínuo controlado pelo ajuste das taxas de alimentação e vazão. A cristalização contínua é geralmente mais eficiente e produz cristais mais uniformes, mas requer equipamentos especializados. As principais diferenças entre cristalização em batelada e contínua são as seguintes: Processo: A cristalização em lote é um processo descontínuo, o que significa que o processo de cristalização é realizado em um único lote, começando com uma solução líquida, depois resfriando ou evaporando a solução para induzir a cristalização e, finalmente, separando os cristais do licor-mãe. Em contraste, a cristalização contínua é um processo contínuo, o que significa que a solução líquida é alimentada continuamente em um cristalizador, e os cristais são continuamente separados do licor-mãe. Controle: Na cristalização em lote, o processo é controlado ajustando parâmetros como temperatura, concentração e agitação, que podem ser difíceis de manter de forma consistente de lote para lote. Em contraste, a cristalização contínua pode ser controlada mais facilmente ajustando a taxa de alimentação, as taxas de fluxo e o tempo de residência no cristalizador, que podem ser monitorados e ajustados em tempo real. Eficiência: A cristalização contínua é geralmente mais eficiente do que a cristalização em lote porque pode produzir um maior rendimento de produto em um período de tempo mais curto. Além disso, a cristalização contínua pode resultar em tamanhos e formas de cristal mais uniformes, o que pode ser importante para determinadas aplicações. Equipamento: A cristalização em lote normalmente requer recipientes maiores para acomodar todo o lote, enquanto a cristalização contínua pode ser realizada em recipientes menores que podem ser aumentados ou reduzidos conforme necessário.

Qual é a diferença entre resfriamento e cristalização evaporativa?

O resfriamento e a cristalização evaporativa são dois métodos comuns de separação de materiais sólidos de uma solução líquida. A cristalização de resfriamento envolve o resfriamento da solução a uma temperatura abaixo do ponto de saturação do soluto, enquanto a cristalização evaporativa envolve o aquecimento da solução para evaporar o solvente e aumentar a concentração de soluto. A escolha entre os dois métodos depende de fatores como a solubilidade do soluto, o teor de impurezas e o consumo de energia necessário. As principais diferenças entre resfriamento e cristalização evaporativa são: Princípio: A cristalização de resfriamento é baseada no princípio de que a solubilidade de uma substância diminui à medida que a temperatura da solução diminui. Nesse processo, a solução líquida é resfriada até um ponto em que a concentração de soluto excede seu ponto de saturação, levando à formação de cristais. Por outro lado, a cristalização evaporativa é baseada no princípio de que a solubilidade de uma substância diminui à medida que a concentração do solvente diminui devido à evaporação. Nesse processo, a solução líquida é aquecida para evaporar o solvente e, à medida que a concentração do soluto na solução aumenta, os cristais começam a se formar. Temperatura: Na cristalização de resfriamento, a solução líquida é resfriada a uma temperatura abaixo do ponto de saturação do soluto, o que pode ser alcançado por vários métodos de resfriamento, como trocadores de calor ou sistemas de refrigeração. Em contraste, na cristalização evaporativa, a solução líquida é aquecida para aumentar a concentração de soluto até que o solvente evapore, deixando para trás uma solução concentrada que acabará por formar cristais. Consumo de energia: A cristalização de resfriamento normalmente requer menos energia do que a cristalização evaporativa porque o processo de resfriamento pode ser alcançado usando métodos simples de resfriamento. Em contraste, a cristalização evaporativa requer mais energia porque o solvente deve ser evaporado, o que requer entrada de calor adicional. Pureza: A cristalização evaporativa é geralmente mais eficaz do que a cristalização por resfriamento na separação de impurezas do produto cristalino porque as impurezas são deixadas para trás na solução concentrada que é removida durante o processo de evaporação. Em contraste, a cristalização por resfriamento tem maior probabilidade de introduzir impurezas no produto cristalino.

Que tipo de cristalizador é usado com mais frequência na indústria farmacêutica?

Para aplicações farmacêuticas, os reatores MSMPR e de fluxo em pistão são usados com mais frequência para obter a fabricação contínua. Saiba mais sobre a química de fluxo contínuo. Existem vários outros tipos de cristalizadores além do MSMPR, alguns dos quais são: Cristalizadores contínuos : Operam em modo contínuo e são adequados para processos que requerem uma grande quantidade de produto Cristalizadores em batelada : operam em modo de batelada e são adequados para processos que requerem uma pequena quantidade de produto Cristalizadores de resfriamento: Contam com resfriamento para gerar cristais e são utilizados em processos onde o produto é altamente solúvel no solvente Cristalizadores evaporativos: dependem da evaporação para gerar cristais e são usados em processos onde o produto não é altamente solúvel no solvente Cristalizadores a vácuo: Operam sob condições de vácuo e são usados em processos onde o produto é sensível ao calor Cristalizadores de tubo de redemoinho: Use um tubo rotativo para criar um fluxo de turbilhão de solução supersaturada, que promove o crescimento do cristal Cristalizadores defletores de tubo de sucção: Use um tubo de sucção e uma série de defletores para controlar o crescimento do cristal e promover a uniformidade do tamanho do cristal Cristalizadores de leito fluidizado: Suspenda os cristais em um leito fluidizado para promover o crescimento de cristais e evitar a aglomeração Cristalizadores de leito com bico: Use um leito de bico para promover o crescimento de cristais e evitar aglomeração

Cristalizador MSMPR

O que é um cristalizador MSMPR?

O cristalizador de suspensão mista, remoção de produto misto (MSMPR) é favorecido para cristalização contínua, pois seu uso pode resultar em maiores rendimentos, custos de produção reduzidos e melhor qualidade do produto. Sua importância reside em sua capacidade de manter uma suspensão constante de cristais na fase líquida, o que promove o crescimento uniforme dos cristais e evita incrustações e incrustações.

O cristalizador MSMPR remove continuamente os cristais e o licor-mãe do cristalizador, que é filtrado e devolvido ao cristalizador. O cristalizador MSMPR permite a produção de cristais com tamanho e formato específicos, tornando-o ideal para uso nas indústrias farmacêutica, química e alimentícia, onde a pureza do produto final é crítica.

Como funciona um cristalizador MSMPR?

O processo de cristalização MSMPR envolve a suspensão de cristais de sementes em uma solução supersaturada, que é misturada continuamente para manter uma concentração homogênea de cristais em todo o reator. O processo também envolve a remoção contínua dos cristais do reator para evitar o crescimento excessivo e manter uma distribuição de tamanho estreita.

O princípio básico de funcionamento de um cristalizador MSMPR pode ser resumido da seguinte forma:

Uma solução supersaturada do soluto é preparada, geralmente dissolvendo o soluto em um solvente em alta temperatura e, em seguida, resfriando a solução a uma temperatura mais baixa para atingir a supersaturação.
Os cristais de sementes são adicionados à solução supersaturada para iniciar o crescimento do cristal. Os cristais de sementes atuam como locais de nucleação nos quais o soluto pode cristalizar.
A mistura dos cristais da semente e da solução supersaturada é continuamente agitada para evitar a formação de grandes cristais e para manter uma concentração homogênea de cristais em todo o reator.
Os cristais são continuamente removidos do reator por um filtro ou centrífuga para evitar o crescimento excessivo e manter uma distribuição de tamanho estreita. Os cristais removidos são então lavados e secos para obter o produto final.

A principal vantagem do cristalizador MSMPR é que ele permite a produção de cristais de alta pureza com uma distribuição de tamanho estreita. A mistura contínua e a remoção do produto tornam os processos baseados no tempo e não no volume, permitindo uma produção eficiente e escalabilidade.

Principais recursos dos cristalizadores MSMPR

O cristalizador MSMPR tem várias vantagens em comparação com outros cristalizadores:

Operação contínua: O cristalizador MSMPR opera de forma contínua e eficiente, mantendo uma suspensão constante de cristais na fase líquida.
Suspensão mista: Ao manter uma suspensão constante de cristais, o cristalizador MSMPR promove o crescimento uniforme dos cristais e evita incrustações e incrustações.
Remoção de produtos mistos: Tanto os cristais quanto o licor-mãe são continuamente removidos, filtrados e depois devolvidos ao cristalizador, reduzindo o desperdício e o consumo de energia.
Controle preciso do tamanho e forma do cristal: O cristalizador MSMPR permite o controle preciso do tamanho e da forma do cristal, tornando-o ideal para uso em indústrias onde a pureza e a uniformidade do produto final são críticas.
Alto rendimento e custos de produção reduzidos: O uso de cristalizadores MSMPR pode resultar em maiores rendimentos e custos de produção reduzidos devido ao uso eficiente de materiais e à capacidade de produzir cristais de tamanho e formato específicos.

Cristalizadores MSMPR

Reatores de laboratório automatizados para estudos de cristalização

Os reatores de laboratório automatizados EasyMax™ e OptiMax™ podem ser configurados para serem usados como cristalizadores em lote, contínuos ou MSMPR, permitindo que os pesquisadores aproveitem ao máximo seus equipamentos e oferecendo flexibilidade para diferentes aplicações.

Essas plataformas fáceis de usar executam receitas com precisão e controlam com precisão os parâmetros de reação, resultando em reações altamente reprodutíveis. Os procedimentos experimentais podem ser executados sem supervisão o tempo todo, registrando dados automaticamente para que estejam prontos para compartilhamento instantâneo.

Cinética de cristalização de cristalizadores MSMPR

Webinar sob demanda

Martha Grover, do Instituto de Tecnologia da Geórgia, apresenta um modelo de processo de uma planta piloto que incluiu um reator-cristalizador MSMPR acoplando modelos cinéticos relevantes de reação e cristalização, informados por tecnologias analíticas de processo in-situ (PAT). Simulações de processo foram então usadas para avaliar a interação entre diferentes atributos do processo. Na próxima etapa, uma planta piloto com reservatórios de alimentação, um reator-cristalizador MSMPR, um separador e uma unidade de filtração foram construídos para a produção contínua de cristais antibióticos beta-lactâmicos.

Estações de trabalho de cristalização MSMPR

Monitoramento, Modelagem e Controle de Processos de Cristalização

A METTLER TOLEDO é uma fornecedora líder de instrumentos e equipamentos de precisão, incluindo cristalizadores MSMPR em escala laboratorial. Juntamente com vários cristalizadores e reatores MSMPR configuráveis, as ferramentas PAT em tempo real podem ser integradas para facilitar os estudos de cristalização contínua :

Analisadores de tamanho de partículas: A caracterização de partículas em linha é essencial para o desenvolvimento bem-sucedido do processo de cristalização, pois pode monitorar continuamente o tamanho, a forma e a contagem de partículas in situ, fornecendo compreensão imediata do processo e vinculando diretamente os parâmetros do processo aos mecanismos de partículas para evitar riscos de processo e produzir partículas melhores com mais rapidez. A interoperabilidade dos cristalizadores MSMPR com analisadores de tamanho de partículas baseados em sonda, como EasyViewer™ e ParticleTrack,™ permite que os cientistas estabeleçam loops de controle de feedback para gerenciar o tamanho das partículas ou o resfriamento controlado por contagem. Este sistema também permite a regulação das taxas de dosagem de antissolvente para reduzir a formação indesejada de partículas, como excesso de finos.
Espectrômetros FTIR e Raman: Os cristalizadores MSMPR podem ser combinados com instrumentos de espectroscopia in-situ, como ReactIR™ e ReactRaman™ , para fornecer informações em tempo real sobre concentração de solução, supersaturação e forma de cristal durante os processos de cristalização. Essa tecnologia permite que os pesquisadores obtenham uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes da cristalização MSMPR, levando a um melhor desempenho do processo e qualidade do cristal.
Amostragem de reação química: A amostragem automatizada e autônoma fornece amostras de alta qualidade dia e noite para análise off-line padrão, como HPLC. O EasySampler™ com EasyFrit permite a amostragem seletiva da fase da solução, apesar da presença de partículas em suspensão.
Software de modelagem: Alcançar atributos essenciais de qualidade em cristalizações requer um projeto adequado, pois vários fatores interagem para afetar o tamanho do cristal, a distribuição do tamanho das partículas, o polimorfismo e outras propriedades. O software de modelagem Dynochem® usa dados de medições analíticas off-line e in-situ para caracterizar a solubilidade e a cinética da cristalização que podem ser aplicadas para prever a cristalização contínua em MSMPRs de vários estágios, permitir um projeto e operação mais eficazes de cristalizadores e facilitar a otimização da semeadura e do aumento de escala.

As contribuições da METTLER TOLEDO para o campo da cristalização MSMPR levaram a um melhor controle de processo, desenvolvimento mais rápido de processos e melhor qualidade de cristal, tornando as tecnologias essenciais para uma ampla gama de aplicações em vários setores.

Considerações de risco no desenvolvimento de um sistema de cristalização contínua para carbamazepina

Aplicativo em destaque

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Considerações de risco no desenvolvimento de um sistema de cristalização contínua para carbamazepina. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

A fabricação contínua (CM) é uma tecnologia emergente no setor de fabricação farmacêutica e a compreensão do impacto na qualidade do produto está evoluindo. Como etapa final de purificação e isolamento, a cristalização tem um impacto significativo nas propriedades físico-químicas finais das substâncias medicamentosas e é considerada uma etapa crítica do processo para alcançar a fabricação contínua de substâncias medicamentosas. Embora muitas publicações anteriormente se concentrassem em várias técnicas inovadoras para fazer continuamente cristais com as propriedades desejadas, as dificuldades de engenharia, como projeto de sistema, automação e integração com ferramentas de tecnologia analítica de processo (PAT), não foram amplamente discutidas. Aqui, os pesquisadores se concentram em como desenvolver um sistema de cristalização contínua, da perspectiva da engenharia de processos e das considerações de risco relacionadas à qualidade do produto.

Especificamente, eles descrevem uma plataforma automatizada de cristalização de suspensão mista e remoção de produtos mistos (MSMPR) de dois estágios para um composto modelo (carbamazepina, CBZ) que exibe vários polimorfos. O processo de cristalização inclui a integração de ferramentas PAT (microscopia Raman online e Medição de Refletância de Feixe Focalizado-FBRM) para monitoramento em tempo real.

Uma série de estudos de caso foi feita para avaliar o desempenho do sistema contínuo e das ferramentas PAT. Especificamente, os esquemas de desenho, transporte de polpa e variações nas variáveis do processo são considerados as três principais áreas de risco para o desenvolvimento contínuo do processo de cristalização. O sistema de cristalização contínua de prova de conceito usa controles de feedback/feedforward para atingir níveis constantes em cristalizadores, um programa de automação centralizado e monitoramento PAT para polimorfos e distribuição de tamanho de partícula (Raman e FBRM).

Este sistema de escala de pesquisa pode ser usado para avaliar conceitos de desenvolvimento de estratégia de controle e riscos de processo. Atualmente, o sistema demonstrou com sucesso realizar a cristalização de resfriamento em dois estágios do CBZ. Estudos preliminares indicam que um sistema de controle de nível com configuração de remoção de suspensão de tração inferior e configuração de filtragem alternada pode fornecer uma base de operação.