Моделирование экспериментов

Моделирование экспериментов (DoE) — это статистическая методика оптимизации реакций и процессов, которая предусматривает одновременное изменение различных параметров для определения оптимальных значений.

В разработке химических процессов моделирование экспериментов (DoE) стало эталонной методикой для быстрой оптимизации реакции, так как она позволяет оценить влияние большого количества параметров реакции за небольшое количество экспериментов. В последние годы моделирование экспериментов используется для реализации концепции «Качество через проектирование» (QbD) в НИОКР и на производстве. В концепции «Качество через проектирование» в фармацевтической промышленности ключевая роль отведена изучению особенностей продукта и процесса — без этого невозможно обеспечить качество выпускаемой продукции. 

Преимущество использования методики моделирования экспериментов (DoE) при разработке химических процессов заключается в том, что с ее помощью можно одновременно анализировать несколько входных параметров (факторов): температуру, тип сырья, концентрацию и так далее. По результатам такого анализа можно определить условия, при которых характеристики продукта — выход, селективность, уровень примесей — достигают оптимального значения. 

Поскольку такие исследования требуют меньшего числа экспериментов, методика позволяет:

• глубже изучить процесс за меньшее время;
• сократить цикл разработки в производстве.

В исследовании по методике DoE факторы, представляющие интерес, последовательно изменяются от самых низких до самых высоких значений, и все возможные комбинации факторов исследуются в одном и том же наборе экспериментов.

В трехфакторном DoE с двумя уровнями (см. иллюстрацию справа) значения можно представить в виде куба, в котором вершины соответствуют восьми наборам условий испытания. При полном факторном эксперименте количество испытаний с различными условиями рассчитывается как 2^3 = 8 — в испытаниях получается восемь отдельных результатов.

На иллюстрации справа показан схематический пример полного факторного эксперимента по методике DoE, который дает восемь различных результатов, один из которых может считаться оптимальным (выделен красным цветом).

По данным, полученным в результате исследования по методике DoE, строятся математические функции, которые наилучшим образом описывают взаимосвязь между факторами и измеренными откликами. Это могут быть уравнения первого, второго или более высокого порядка, в зависимости от того, как отклики зависят от изменений факторов.

Математическая модель описывается уравнением, где γ = отклик (например, выход), xn = входные факторы, βn = коэффициенты функции.

Отклик (y) можно отобразить на графике относительно одной или двух входных переменных (x). Это отображение называется поверхностью отклика в двух или трех измерениях. 

Цель оптимизации реакции синтеза — найти максимальное (оптимальное) значение функции, которое соответствует наилучшему желаемому результату. В методе расчета на основе поверхности отклика (RSM) используются данные DoE для графического отображения зависимости между откликом (выходом) и тремя факторами (температура, исходный материал и дозирование катализатора), см. пример. Поверхность отклика позволяет более точно смоделировать кривизну вблизи точки оптимума реакции. Исследователи глубже понимают процесс и находят область, в которой достигается одна или несколько поставленных целей — например, повышение выхода или оптимизация затрат.

С помощью поверхности отклика можно извлечь большой объем информации из небольшого количества экспериментов, а на оптимизацию реакции и процесса уйдет меньше времени.

Основным требованием при проектировании экспериментов для DoE является надежность и воспроизводимость системы. Необходимо минимизировать риск ошибок измерения и точно контролировать все параметры для обеспечения воспроизводимости условий. В химическом синтезе схема эксперимента должна обеспечивать точность измерений и контроля таких параметров, как температура, перемешивание, отбор проб и дозирование веществ, а также высокую воспроизводимость результатов экспериментов.

Кроме того, выбранные факторы моделирования экспериментов (DoE) должны соответствовать тем параметрам, которые оказывают наибольшее влияние на результаты экспериментов. Диапазон численных значений параметров — от самого низкого до самого высокого — должен быть реалистичным и по возможности максимально широким, поскольку экстраполяция за пределы диапазона в DoE не допускается. 

На этой иллюстрации видно, что рабочая станция синтеза EasyMax точно поддерживает заданную температуру, в то время как в круглодонной колбе, температурой в которой управлять сложнее, разброс между минимальным и максимальным значениями составляет около 27 K.

Автоматизированные рабочие станции химического синтеза позволяют получить более качественные результаты и обеспечить более высокую точность исследований по методике моделирования экспериментов.

При исследовании реакций синтеза возможности ручного оборудования, в том числе круглодонных колб, для проведения качественного моделирования DoE ограничены:

• во время реакции трудно обеспечить точный контроль основных параметров — температуры, скорости перемешивания, дозирования и так далее;
• воспроизводимость экспериментов не гарантирована;
• ручная регистрация всех изменений параметров реакции и результатов анализа в ходе эксперимента очень трудоемка и может привести к ошибкам;
• ручной отбор проб для получения данных о реакции требует много времени и не воспроизводим.

Изображение воспроизводится с разрешения авторов статьи: Caron, Stéphane, and Nicholas M. Thomson. Pharmaceutical process chemistry: Evolution of a contemporary data-rich laboratory environment. The Journal of Organic Chemistry 80.6 (2015): 2943–2958. Copyright 2015 American Chemical Society.

Пептиды — это сложные молекулы, которые синтезируются в несколько этапов с множеством возможных побочных реакций. Чтобы такой процесс был экономически целесообразен, каждый его этап должен быть оптимизирован и давать выход не менее 98 %.

Целью исследования по методике DoE была оптимизация выхода продукта путем последовательного изменения четырех параметров технологического процесса: температуры, добавления растворителя, содержания воды и пептидов. 

Исследование показывает важность воспроизводимости изменений и контроля факторов DoE — нагрева, охлаждения и добавления реактанта. Также необходим контроль условий эксперимента (например, посредством единообразного перемешивания реакционной массы). 

Моделирование экспериментов используется в различных областях.

• Химический синтез
• Изучение процессов кристаллизации
• Изучение реакций синтеза
• Выявление полиморфизма
• Реакции полимеризации
• Реакции гидрогенизации
• Биокатализ и ферментативный катализ
• Химические процессы в потоке
• Мониторинг биологических процессов

Когда нужно измерять и контролировать множество наборов параметров по методике DoE с высоким уровнем надежности и воспроизводимости, неоспоримое преимущество дают рабочие станции химического синтеза.

Исследования по методике DoE вручную при использовании трех и более факторов требуют от ученого больших усилий, так как все параметры нужно контролировать одновременно в течение всего времени реакции. Рабочая станция химического синтеза способна точно контролировать все параметры одновременно. Результаты, полученные по методике DoE, регистрируются и могут быть использованы при дальнейшей обработке данных. Кроме того, с помощью программного обеспечения iControl можно составить план реакции, который гарантирует своевременное изменение факторов в соответствии с протоколом DoE и может использоваться для последующих экспериментов.

Рабочая станция химического синтеза EasyMax дает ученым возможность проводить автоматизированные эксперименты в различных областях, используя методику DoE для поиска новых путей синтеза. 

Рабочие станции химического синтеза EasyMax позволяют быстро исследовать несколько параметров процесса одновременно, что делает их идеальным инструментом для исследований по методике DoE. Уникальная функциональность и широкая область применения:

• измерения температуры в диапазоне от –40 до 180 °C;
• дозирование жидкости со скоростью от 1 до 50 мл/мин с высокой точностью;
• автоматический отбор проб из взвесей и многофазных реакций с помощью системы EasySampler;
• эффективное перемешивание при всех типах реакций для изучения различных режимов перемешивания;
• реакционные сосуды объемом от 0,5 до 1000 мл;
• процессно-аналитические датчики ReactIR, ReactRaman, ParticleTrack и ParticleView позволяют собирать большой объем данных для исследований по методике DoE.

Трудно создавать инновационные решения, если возможностей оборудования не хватает для проведения нужных экспериментов. С каждым днем процессы синтетической химии становятся все сложнее. В этом информационном документе рассказывается об инновационных методах, с помощью которых химики решают новые задачи:

• автоматизированное планирование и проведение реакции;
• сбор комплексных данных в каждом эксперименте;
• инструменты синтеза, способные решить типичные проблемы, возникающие в ходе эксперимента.

Чтобы узнать, как интеллектуальные средства синтеза в сочетании с возможностями цифровых технологий могут преобразить лабораторные процессы по разработке химических веществ, скачайте информационный документ «Современная лаборатория синтеза: новая рабочая среда для химиков». 

• Lucks, Sandra, and Heiko Brunner. In Situ Generated Palladium on Aluminum Phosphate as Catalytic System for the Preparation of β, β-Diarylated Olefins by Matsuda–Heck Reaction. Organic Process Research & Development 21.11 (2017): 1835–1842.
• Monnaie, Didier, Lonza Peptide, Braine, Fast and Effective Chemical Synthesis and Optimization Supported by Design of Experiments (DoE), webinar METTLER TOLEDO, 2017.
  
• Van der Eycken Francis, METTLER TOLEDO, Innovative Techniques to Synthesize Breakthrough Molecules, Whitepaper (2015).
  
• Georgakis, C. (2013). Design of Dynamic Experiments: A Data-Driven Methodology for the Optimization of Time-Varying Processes. Industrial & Engineering Chemistry Research 52: 12369–12382.
  
• P. M. Murray et al., The application of design of experiments (DoE) reaction optimization and solvent selection in the development of new synthetic chemistry, Org. Biomol. Chem., 2016, 14 Pages, 2373–2384.
  
• Design of Experiments (DoE) and Process Optimization. A Review of Recent Publications. Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (11), pp. 1605–1633.