دراسات تصميم التجارب (DoE)

تصميم التجارب (DoE) هو نهج إحصائي لتحسين التفاعل والعملية يسمح باختلاف العوامل المختلفة في وقت واحد بهدف فحص مساحة التفاعل للحصول على القيم المثلى.

في التطوير الكيميائي ، تستخدم دراسات دائرة الطاقة لتسريع تحسين التفاعل ، لأنها تسمح بتقييم عدد كبير من معلمات التفاعل في عدد صغير من التجارب. على مدى السنوات العديدة الماضية ، تم استخدام دائرة الطاقة لتنفيذ الجودة حسب التصميم (QbD) في البحث والتطوير والتصنيع. في QbD الصيدلانية ، يعد فهم المنتج والعملية أمرا بالغ الأهمية لضمان الجودة في المنتج المصنع. 

تتمثل ميزة نشر تصميم التجارب (DoE) في التطوير الكيميائي في أنه يمكن تقييم معلمات المدخلات المتعددة ، أو "العوامل" ، مثل درجة الحرارة والمواد الخام والتركيز ، في وقت واحد لتوضيح الظروف التي تصل فيها سمات المنتج ، أو "الاستجابات" ، مثل العائد والانتقائية ومستوى الشوائب ، إلى القيمة المثلى. 

نظرا لأن دراسات دائرة الطاقة تتطلب عادة عددا أقل من التكرار التجريبي ، يمكن أن تؤدي دائرة الطاقة إلى:

• فهم أفضل للعملية في وقت أقل
• دورات تطوير أقصر في التصنيع

في دراسة تصميم التجارب (DoE) ، تتنوع العوامل ذات الأهمية بشكل منهجي من أدنى قيمة لها إلى أعلى قيمة ويتم تنفيذ جميع مجموعات العوامل الممكنة في نفس مجموعة التجارب.

في DoE ثلاثي العوامل مع مستويين (انظر الرسم البياني على اليمين) ، يمكن تمثيل القيم في مكعب حيث تعرض الزوايا شروط الاختبار الثمانية. في التصميم العاملي الكامل ، يتم حساب شروط الاختبار الناتجة وفقا ل 2 ^ 3 = 8  شروط اختبار تخرج ثماني نتائج متميزة.

يوضح المثال الموجود على اليمين مثالا تخطيطيا لتصميم مضروب كامل DoE يؤدي إلى ثماني نتائج اختبار مميزة بقيمة مثالية واحدة (أي البيانات المميزة باللون الأحمر).

تستخدم البيانات الناتجة عن دراسة دائرة الطاقة لبناء وظائف رياضية تصف العلاقة بين العوامل والاستجابات المقاسة على أفضل وجه. يمكن أن تكون هذه المعادلات من الدرجة الأولى أو الثانية أو الأعلى ، اعتمادا على كيفية تفاعل الاستجابات مع التغيرات في العوامل.

نموذج رياضي مع y = استجابة (مثل العائد) ، و xn = عوامل الإدخال ، و βn = معاملات الوظيفة.

يمكن رسم الاستجابة (y) مقابل متغير إدخال واحد أو متغيرين (x) لبناء ما يسمى بسطح الاستجابة في بعدين أو ثلاثة أبعاد. 

الهدف من تحسين التفاعل التركيبي هو إيجاد القيمة القصوى للدالة (الأمثل) ، والتي تحقق أفضل النتائج المرجوة. تستفيد منهجية سطح الاستجابة (RSM) من البيانات التي تم إنشاؤها بواسطة DoE وتصور بصريا اعتماد الاستجابة (العائد) ضد العوامل الثلاثة (درجة الحرارة والمواد الأولية وجرعات المحفز ؛ انظر مثال الرسم البياني). RSM مفيد لنمذجة الانحناء حول التفاعل الأمثل بشكل أكثر دقة. يستطيع كيميائيو العمليات الحصول على فهم أعمق للعملية وتحديد المنطقة التي تلبي فيها ظروف العملية هدفا واحدا أو أكثر ، مثل زيادة العائد أو تحسين التكلفة.

باستخدام RSM ، يمكن إنشاء كمية كبيرة من المعلومات من عدد صغير من التجارب ، ويمكن إجراء التفاعل وتحسين العملية في وقت أقل.

يتمثل أحد المتطلبات الرئيسية في التصميم التجريبي لدائرة الطاقة في إنشاء موثوقية النظام وقابليته للتكرار. يتم تحقيق ذلك عن طريق تقليل مخاطر أخطاء القياس والتحكم بدقة في جميع المعلمات لضمان ظروف قابلة للتكرار. في التخليق الكيميائي ، يحتاج الإعداد التجريبي إلى ضمان دقة قياسات المعلمات والتحكم فيها مثل درجة الحرارة والتحريك وأخذ العينات وجرعات المواد وأن التجربة لتجربة التكاثر عالية.

بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن تمثل عوامل تصميم التجارب المختارة (DoE) المعلمات التي لها التأثير الأقوى على النتائج التجريبية. وينبغي أن يكون نطاق المعلمات من أدنى قيمة إلى أعلى قيمة واقعيا ويحتاج إلى تغطية أوسع نطاق ممكن لأن الاستقراء خارج حيز التصميم غير مسموح به في وزارة الطاقة.

في هذا الشكل ، يتبع مفاعل التخليق الكيميائي EasyMax درجة الحرارة المحددة بدقة ، بينما يظهر القارورة السفلية المستديرة التي يصعب التحكم فيها تباينا في التحكم يبلغ حوالي 27 درجة كلفن بين الحد الأدنى والحد الأقصى.

توفر مفاعلات التخليق الكيميائي الآلي نتائج أفضل ، مما يؤدي إلى دراسات تصميم أكثر دقة للتجارب.

في إعداد دراسات DoE عالية الجودة ، قد يكون لمعدات التوليف اليدوي ، بما في ذلك قوارير القاع المستديرة ، قيود محتملة:

• من الصعب التحكم الدقيق في المعلمات الرئيسية مثل درجة الحرارة والتقليب والجرعات ضمن قيود صارمة أثناء التفاعل
• تتعرض قابلية تكرار التجربة للخطر
• يعد تسجيل جميع اختلافات معلمات التفاعل والنتائج التحليلية أثناء التجربة مرهقا وعرضة للخطأ
• أخذ عينات التفاعل اليدوي للحصول على بيانات التفاعل غير قابل للتكرار ويحتاج إلى الكثير من وقت المشغل

أعيد إنتاج الصورة بإذن من كارون وستيفان ونيكولاس إم طومسون. "كيمياء العمليات الصيدلانية: تطور بيئة معملية معاصرة غنية بالبيانات." مجلة الكيمياء العضوية 80.6 (2015): 2943-2958. حقوق الطبع والنشر 2015 الجمعية الكيميائية الأمريكية.

الببتيدات هي جزيئات معقدة يتم تصنيعها في العديد من الخطوات مع العديد من التفاعلات الجانبية المحتملة. من أجل تشغيل مثل هذه العمليات اقتصاديا ، يجب تحسين كل خطوة وتؤدي إلى عائد لا يقل عن 98٪.

كان الهدف من دراسة دائرة الطاقة هو تحسين إنتاجية المنتج من خلال التباين المنهجي لأربعة معلمات عملية: درجة الحرارة وإضافة المذيبات وتركيز الماء والببتيد. 

توضح الدراسة أهمية التغيير القابل للتكرار والتحكم في عوامل DoE مثل التسخين والتبريد وإضافة المواد المتفاعلة ، بالإضافة إلى التحكم في الظروف التجريبية (على سبيل المثال من خلال الخلط المتسق لكتلة التفاعل). 

يستخدم تصميم التجارب لمجموعة متنوعة من التطبيقات ، بما في ذلك:

• التخليق الكيميائي
• عمليات البلورة 
• تفاعلات التوليف
• تحديد تعدد الأشكال
• تفاعلات البلمرة
• تفاعلات الهدرجة
• التحفيز الحيوي والتحفيز الأنزيمي
• كيمياء التدفق
• المعالجة النهائية
• التعطيل الفيروسي في المعالجة الحيوية

لقياس والتحكم في مجموعات متعددة من معلمات التفاعل في دائرة الطاقة بمستوى عال من الموثوقية والتكرار ، تتمتع مفاعلات التخليق الكيميائي بمزايا حاسمة.

تتطلب دراسات DoE اليدوية التي تحتوي على أكثر من عاملين جهدا تجريبيا عاليا حيث يجب مراقبة جميع المعلمات في وقت واحد على مدى فترة رد فعل طويلة. تساعد مفاعلات التخليق الكيميائي في التحكم في جميع المعلمات بدقة ، في نفس الوقت ، مما يؤدي إلى نتائج DoE عالية الجودة يتم تسجيلها ويمكن استردادها بسهولة لمزيد من معالجة البيانات. أيضا ، يضمن برنامج iControl تعديلات العوامل الفردية في الوقت المناسب وفقا لبروتوكول DoE ، مع سهولة إعادة استخدام البروتوكولات في التجارب اللاحقة.

باستخدام مفاعلات التخليق الكيميائي EasyMax ، يمكن لكل عالم الاستمتاع بتجارب غير مراقبة مع نطاق تطبيق أوسع مناسب لدراسات دائرة الطاقة للاكتشاف السريع لمسارات تركيبية جديدة.

تساعد المفاعلات الكيميائية العلماء على استكشاف معلمات عملية متعددة بسرعة في وقت واحد مما يجعلها أداة مثالية لدراسات دائرة الطاقة. يتم توفير وظائف فريدة ومجموعة تطبيقات:

• قياسات درجة الحرارة من -80 درجة مئوية إلى 180 درجة مئوية
• جرعات سائلة بمعدلات جرعات تتراوح بين 1 و 50 مل / دقيقة بدقة عالية
• أخذ عينات تلقائية من التفاعل من المعلقات والتفاعلات متعددة المراحل باستخدام EasySampler
• التقليب الفعال لجميع أنواع التفاعلات لإجراء دراسات الخلط
• يغطي شكل وعاء التفاعل نطاقا حجميا من 0.5 مل إلى 1000 مل
• دمج مجسات PAT ، بما في ذلك ReactIR و ReactRaman و ParticleTrack و EasyViewer لإجراء دراسات DoE الغنية بالبيانات

يعد تصميم التجربة (DoE) وسيلة مفيدة إحصائيا لتقليل عدد التجارب اللازمة لاستكشاف تأثير المتغيرات على أداء التفاعل في المختبر ، لكن توسيع نطاق نتائج DoE إلى الإنتاج محفوف بالمشاكل. على سبيل المثال ، لا تأخذ دراسات دائرة الطاقة  في الاعتبار عادة تأثير الخلط ونقل الحرارة ، وهي معلمات حاسمة في التوسع. تسمح نمذجة Dynochem بحساب الخصائص الفيزيائية والحرارية المهمة في التوسع. عند استخدام المعلومات الحركية مع نمذجة Dynochem ، يمكن تحديد نقاط نهاية أخذ العينات المناسبة لوزارة الطاقة ، مما يوفر الوقت والموارد. وبالتالي ، فإن نمذجة Dynochem تعزز تطوير معلمات العملية الحرجة ومساحة تصميم العملية الفعالة.  

يمثل الابتكار تحديا عندما تحد المعدات من الإمكانيات التجريبية. يزداد تعقيد الكيمياء التركيبية كل يوم. يناقش هذا المستند التعريفي التمهيدي كيفية استجابة الكيميائيين بالتقنيات المبتكرة التي تشمل:

• تخطيط وتنفيذ رد الفعل الآلي
• التقاط البيانات بشكل كامل لكل تجربة
• أدوات التوليف التي تحل المشكلات التجريبية الشائعة

لمعرفة كيف يمكن لأدوات التوليف الذكية جنبا إلى جنب مع قدرات رقمنة المختبرات أن تحول التطور الكيميائي ، قم بتنزيل المستند التعريفي التمهيدي "مختبر التوليف الحديث: مكان عمل جديد للكيميائيين". 

• لاكس وساندرا وهايكو برونر. "البلاديوم المتولد في الموقع على فوسفات الألومنيوم كنظام تحفيزي لتحضير الأوليفينات β β يوميات بواسطة تفاعل ماتسودا هيك." البحث والتطوير في العمليات العضوية 21.11 (2017): 1835-1842.
• Monnaie، Didier، Lonza Peptide، Braine، "التخليق الكيميائي السريع والفعال والتحسين المدعوم بتصميم التجارب (DoE)" ندوة عبر الإنترنت METTLER TOLEDO، 2017.
  
• Van der Eycken Francis، METTLER TOLEDO، "تقنيات مبتكرة لتجميع جزيئات الاختراق"، المستند التقني (2015).
  
• جورجاكيس ، سي (2013). "تصميم التجارب الديناميكية: منهجية تعتمد على البيانات لتحسين العمليات المتغيرة بمرور الوقت." أبحاث الكيمياء الصناعية والهندسية 52: 12369-12382.
  
• P. M. Murray et al., "تطبيق تصميم التجارب (DoE) تحسين التفاعل واختيار المذيبات في تطوير كيمياء تركيبية جديدة", Org. Biomol. كيم ، 2016 ، 14 صفحة ، 2373-2384.
  
• تصميم التجارب (DoE) وتحسين العمليات. مراجعة للمنشورات الأخيرة. Org. Process Res. Dev. ، 2015 ، 19 (11) ، ص 1605-1633.