التخليق الكيميائي

يصف التخليق الكيميائي التحول الفيزيائي الكيميائي الذي يحدث عندما يتحد جزيئان أو أكثر من الجزيئات الأبسط بطريقة خاضعة للرقابة لإنتاج منتج كيميائي أكثر تعقيدا. غالبا ما يكون التخليق الكيميائي أكثر تعقيدا بكثير من A + B = C ، ويمكن أن تحدث مخاليط تحتوي على منتج (منتجات) ومنتجات ثانوية.

يستخدم التخليق الكيميائي في تطوير جميع المنتجات ذات الأهمية التجارية في الصناعات الصيدلانية والبوليمر والصناعات الكيماوية الدقيقة والسائبة. يرتبط نجاح التخليق الكيميائي ، والذي يعرف بأنه إنتاج الجزيء المستهدف بالاقتصادات والجودة الصحيحة ، بالاستخدام الفعال للمواد المتفاعلة والكواشف من خلال فهم شامل وتحكم في متغيرات التفاعل.

التخليق الكيميائي الحديث هو المسؤول عن جميع المنتجات العضوية وغير العضوية المصنعة التي تم تطويرها لصالح الحضارة. يتطلب التخليق الكيميائي الحديث أن تكون العمليات مفهومة جيدا ، وتخضع للرقابة الجيدة ، وأن تنتج نتائج تلبي الأهداف الاقتصادية والجودة والسلامة ، مع تقليل التأثير البيئي في نفس الوقت.

يستخدم التخليق الكيميائي الحديث أجهزة وبرامج متطورة لضمان تحقيق الأهداف الأساسية للجودة والسلامة والعائد. تمتد هذه الأدوات من التطوير الكيميائي ، حيث يتم تمييز فهم حركية التفاعل والديناميكا الحرارية وتأثير متغيرات التفاعل بشكل كامل ، إلى التصنيع حيث تكون مراقبة الجودة واستقرار العملية هي مفاتيح النجاح الاقتصادي.

خضع مختبر التخليق الكيميائي لتغييرات كبيرة في السنوات الأخيرة إلى حد ما. يتم استبدال الأدوات التناظرية الكلاسيكية للتخليق الكيميائي ، مثل قوارير القاع المستديرة ، وعباءات التسخين ، وحمامات التبريد ، وأجهزة التحريك بسرعة بتقنية توليف دقيقة يتم التحكم فيها رقميا مثل مفاعلات المختبرات الآلية التي تؤدي إلى تحكم أكثر قابلية للتكرار في التفاعل.

الطريقة التي يتم بها إجراء الكيمياء تتغير أيضا. يتم استبدال تفاعلات الدفعات الكيميائية الكلاسيكية بتفاعلات التدفق المستمر التي توفر إنتاجية أفضل وجودة أعلى وتفاعلات أكثر أمانا. دعما لهذه الأساليب الجديدة لأداء التخليق الكيميائي ، تغيرت أيضا المعدات التحليلية في مختبر التخليق الكيميائي. تفسح طرق اللونيات غير المتصلة بالإنترنت واليدوية والكيميائية الرطبة والكروماتوغرافيا المجال بسرعة للتحليل عبر الإنترنت أو في الوقت الفعلي. هذا الاتجاه المتمثل في الابتعاد عن القياس الفردي غير المتصل بالإنترنت إلى التحليل الغني بالبيانات في الوقت الفعلي ، يدعم أحد الاتجاهات الرئيسية في التخليق الكيميائي الحديث - الجودة حسب التصميم (QbD). 

يتطلب التخليق الكيميائي الحديث في كل من المختبر والإنتاج تقنيات متقدمة تلبي المتطلبات الجديدة للجودة والسلامة والإنتاجية. يستخدم مفاعل التخليق الكيميائيEasyMax ، الذي غالبا ما يكون مزودا بقدرة قياس السعرات الحرارية ، في مختبرات التطوير الصيدلاني والكيميائي لتحسين متغيرات التفاعل ، لتوسيع نطاق أسرع ، لقياس الديناميكا الحرارية للتفاعل ولضمان سلامة العملية. مفاعل المختبر الآلي هو تقنية متفوقة لدعم تطبيقات تصميم التجربة (DoE) وغيرها من الطرق التي تربط رياضيا بين المعلمات التجريبية والأداء.

عندما يكون حجم الجسيمات وشكله وتوزيعها أمرا بالغ الأهمية ، غالبا ما يتم استخدام محللات حجم الجسيمات EasyViewer و ParticleTrack جنبا إلى جنب مع EasyMax. عندما يكون الاختبار دون اتصال بالإنترنت مطلوبا ،  يقوم EasySampler تلقائيا بإزالة عينة التفاعل في أوقات محددة مسبقا وإخمادها / تخفيفها في ظل ظروف التفاعل ل HPLC أو التحليلات الأخرى.  يعمل EasySampler دون مراقبة 24/7 ولا يقطع التفاعل أو يؤثر على ظروف التفاعل.  للتحليل في الوقت الفعلي ، في الموقع ، مطيافReactIR و Raman تستخدم القياسات لتحديد حركية التفاعل ، وتقدم التفاعل الكلي ، ولدعم آليات التفاعل المقترحة.  توفر هذه التقنيات الطيفية دفقا مهما للبيانات التحليلية في كل من تطبيقات التدفق الدفعي والمستمر. 

• جودة المواد المتفاعلة والكواشف والمحفزات - تعد جودة المواد الأولية والمصادر / البائعين المستقرين لتلك المواد أمرا أساسيا لتفاعلات وعمليات التوليف الناجحة والقابلة للتكرار.
  
  
• ظروف التفاعل - نظرا لأن تفاعلات التخليق الكيميائي حساسة لمعايير مثل درجة حرارة التفاعل والضغط ومعدل التحريك ومعدل الجرعات ، فإن التحكم الدقيق والدقيق في هذه المتغيرات أمر بالغ الأهمية لتحقيق نتيجة ناجحة. يوفر EasyMax تحكما آليا في المعلمات ودقة ودقة متغيرات التفاعل.
  
  
• معدات التفاعل - في صناعة الأدوية ، يتم إجراء معظم عمليات التوليف الكيميائية في وضع الدفعات ، لكن عمليات التدفق المستمر أصبحت أكثر تواترا بشكل متزايد. استخدمت الصناعة الكيميائية السائبة عمليات التدفق المستمر لسنوات. يدعم تحليل ReactIR في الموقع كلا من توليفات التدفق الدفعي والمستمر. يعد التكوين المادي لمفاعلات EasyMax تحسينا على القارورة السفلية المستديرة الكلاسيكية بسبب مساحة السطح واعتبارات كفاءة التحريك
  
  
• حركية التفاعل - يعد الفهم الشامل لمعدلات التفاعل أمرا بالغ الأهمية لضمان إنتاجية المنتج المحسنة والحد الأدنى من المنتجات الثانوية. من خلال التجارب الغنية بالبيانات ، تعمل التحليلات في الموقع عبر ReactIR و ReactRaman على تبسيط وتسريع قياس العوامل الحركية في تفاعلات التوليف ، بالإضافة إلى توفير الدعم لآليات التفاعل المقترحة.  عندما يكون التحليل خارج الخط هو الأفضل ، يقوم EasySampler تلقائيا بإزالة عينة من خليط التفاعل في أوقات محددة مسبقا وإخمادها / تخفيفها من أجل HPLC أو تحليلات أخرى. يزيل EasySampler العينة دون مقاطعة التوليف أو إزعاج ظروف التفاعل. 
  
  
• عزل المنتج / نقاء - على الرغم من أن تقنيات الفصل المتقدمة هي الدعامة الأساسية لعزل المنتج ونقائه ، إلا أن الفهم الشامل لتأثير متغيرات التفاعل لتقليل وجود الشوائب التي قد يصعب فصلها عن المنتج أمر مهم. من خلال تحسين متغيرات التفاعل ، يساعد ReactIR مع EasyMax في تقليل الشوائب. بنفس القدر من الأهمية ، يعد الفهم الشامل والتحكم في التبلور عبر تقنية ParticleTrack و EasyViewer أمرا بالغ الأهمية لضمان نقاء وسهولة عزل المنتجات المرغوبة.
  
  
• السلامة - يتطلب التخليق الكيميائي المهم تجاريا بروتوكولات من مختبر إلى مصنع توفر كلا من العائد الأمثل وملامح الشوائب المقبولة والتشغيل الآمن. يعمل ReactIR على تطوير نطاق التفاعل من خلال توضيح تأثيرات متغيرات التفاعل على أداء التخليق الكيميائي الكلي. يضمن قياس السعرات الحرارية تفاعلات آمنة من الفحص ، من خلال التوسع إلى المعالجة عن طريق قياس درجات حرارة التفاعل. يقلل ReactIR من تعرض العلماء والفنيين للمواد الكيميائية السامة والتفاعلات التي يحتمل أن تكون خطرة من خلال التخلص من أخذ العينات للتحليل دون اتصال بالإنترنت. عندما يكون التحليل دون اتصال بالإنترنت مطلوبا ، يوفر EasySampler أخذ عينات آلية في الموقع وتخفيف عينات HPLC ، مما يلغي تعرض العمال.

• المفاعلات الكيميائية - للتحكم الدقيق والآلي في معلمات التفاعل
  
  
• مطياف ReactIR و ReactRaman - تتبع وتوصيف أنواع التفاعل الرئيسية في الوقت الفعلي كدالة لوقت رد الفعل للمساعدة في الحركية والتحقيقات الميكانيكية
  
  
• EasySampler - أخذ عينات آلية من التفاعلات عند الحاجة إلى تحليل دون اتصال بالإنترنت
  
  
• محللات حجم الجسيمات - مراقبة وقياس البلورات والجسيمات وعمليات التبلور في الموقع

بشكل فردي ، أو كمحطة عمل كيميائية متكاملة ، يوفر دعما حاسما لتفاعلات توليف أفضل.

توفر محطات العمل لتطوير العمليات وتوسيع نطاقها بيانات ديناميكية حرارية في الوقت الفعلي ، والقدرة على التحقيق في تأثير الظروف المتغيرة على نقل الحرارة والكتلة ودعم الدراسات المتعلقة بالتركيزات أو درجة الحرارة أو الحركية. تسمح مسعرات التفاعل للباحثين بقياس الحرارة الناتجة عن التفاعل والتحكم في التفاعل بناء على ناتج الحرارة. يمكن أتمتة التحكم في المعلمات ذات الصلة بما في ذلك الإضافات وبرمجتها مسبقا ، بحيث يمكن إجراء التجارب بأمان أثناء تسجيل جميع معلمات التفاعل ، على مدار 24 ساعة في اليوم. يتم تسجيل الخطوات الفردية لعملية تفاعل البلمرة جنبا إلى جنب مع البيانات التجريبية باستمرار وتخزينها بشكل آمن مما يجعلها متاحة للتقييم والتفسير. نظرا للقياس والتحكم الآمن والعالي الدقة والدقيق ، يتم تقليل عدد التجارب المطلوبة - مما يجعل التوسع فعالا.

يوفر EasySampler عينات تمثيلية على التفاعل بأكمله. توفر العينات الدقيقة والقابلة للتكرار والتمثيلية نتائج HPLC عالية الجودة. هذا يجعل من السهل دراسة حركية التفاعل وتطوير ملامح الشوائب ، حتى من المخاليط غير المتجانسة ، والتفاعلات الحساسة للهواء والرطوبة ، والتفاعلات في ظل ظروف الضغط والسامة. في النقاط الزمنية التي يحددها المستخدم ، يلتقط EasySampler تلقائيا عينات التفاعل ، ويروي العينات على الفور وفي ظروف التفاعل ، وأخيرا يخفف العينة إلى تركيز محدد من قبل المستخدم. 

مطياف الأشعة تحت الحمراء للمراقبة في الوقت الفعلي للتفاعلات الكيميائية مباشرة في وعاء التفاعل أو مفاعل التدفق. الحصول على معلومات متعمقة حول حركية التفاعل وآليته ومساراته.

• تطوير ملفات تعريف الاتجاه في الوقت الفعلي لأنواع التفاعل الرئيسية: المواد المتفاعلة ، والوسائط ، والمنتجات ، والمنتجات الثانوية
  
  
• الحصول على معلومات غنية بالبيانات لطرق التحليل الحركي التقليدي أو تحليل حركية تقدم التفاعل (RPKA)
  
  
• مراقبة التفاعلات حيث يكون إزالة عينة لتحليلها في وضع عدم الاتصال أمرا صعبا أو مستحيلا أو غير مرغوب فيه - درجة حرارة منخفضة ، درجة حرارة / ضغط مرتفع ، لزج ، كواشف سامة ، تفاعلات عالية الطاقة ، حساسة للهواء / رطوبة ، وسيطة عابرة
  
  
• تحقق من المراحل الرئيسية للتفاعل أو العملية مثل بدء التفاعل ، وفترة الحث ، والتراكم ، والتحويل ، ونقطة النهاية. اكتشاف توقف رد الفعل أو الانزعاج.

باستخدام DirectInject-LC™ ، يمكن الآن استخدام HPLC لفهم التفاعل والعملية والتبلور في الوقت الفعلي تقريبا. يحول أخذ عينات وحقن رد الفعل السريع المؤتمت بالكامل HPLC إلى تقنية تحليلية جديدة قوية (PAT) لمراقبة التفاعل عبر الإنترنت.

• جمع عينات تمثيلية باستمرار دفعة واحدة أو تدفق ، مما يتيح التحليل في الوقت الفعلي للكيمياء المعقدة ومتعددة المراحل والصعبة.

• أخذ عينات من التفاعل بدون استخدام اليدين والقابل للتكرار والتحضير والحقن الفوري على HPLC يزيل شيخوخة العينة ويوفر البيانات في الوقت الفعلي.

• قم بتحليل البيانات باستخدام مجموعة برامج iC الرائدة عالميا، المصممة خصيصا لتحليل التفاعل والنمذجة، لتمكين تسريع عملية وتطوير المنتجات.

نيكلاس أو ثيل ، بينيابا كاومي ، ترونغ تران نجوك ، يوهانس ف. تيشرت ، "محفز النيكل البسيط يتيح شبه هيدروجين الألكين الانتقائي الإلكتروني الواسع" ، كيماويات Euro J.

يستخدم المؤلفون محفز النيكل [NiI₂] و 1،1'bis (ثنائي فينيل فوسفينو) الحديد (dppf)] لإجراء أشباه هدرجة الألكين الانتقائية على مجموعة من الركائز مع مجموعة متنوعة من أنماط استبدال الأريل والألكيل. أظهروا أن محفز النيكل المتاح تجاريا يتيح شبه هدرجة الألكين الانتقائي E لمجموعة واسعة من الألكاينات المستبدلة.

 قدمت قياسات ReactIR التي أجريت تحت 30 بار H₂ بيانات حركية ودعما للآلية المقترحة. في البداية ، يحدث شبه هدرجة الألكين الانتقائي Z مع ارتفاع درجة حرارة وعاء التفاعل. لوحظ تكوين E-stilbene عندما تصل درجة الحرارة إلى 80 درجة مئوية بعد 90 دقيقة ، وبعد عدة ساعات يكون E-stilbene هو المنتج الرئيسي. تشير بيانات ReactIR إلى حدوث آليتين مختلفتين. تؤدي الآلية الأولى إلى شبه هدرجة الألكين الانتقائي Z. والثاني هو آلية الأيزمرة من Z إلى E ، المرتبطة بوسيطات هيدريد Ni. 

ون تيان ، رونغرونغ هو ، وبن تشونغ تانغ ، "التفاعلات والتبلمرات الترادفية متعددة المكونات ذات وعاء واحد من أجل التوليف الاقتصادي التدريجي لمشتقات البيريميدين التي يتم التحكم فيها بالهيكل والبولي (بيريميدين)s" ، الجزيئات الكبيرة 2018 ، 51 ، 9749-9757.

أبلغ الباحثون عن تطوير تفاعلات بلمرة ترادفية متعددة المكونات أحادية الوعاء (MCTP) تمكن من تخليق بولي (بيريميدين) المترافق بخصائص محددة. أظهروا أن البلمرة يتم إجراؤها باستخدام diyne و guanidine HCl و DMSO و O₂ في وجود CuCl و Cs₂CO₃ و N ، N ، N '، N'-tetramethylethylenediamine.

قدمت تجارب FTIR في الموقع بيانات لتحديد حركية التفاعل ومعلمات تحسين وقت تفاعل MCPT. يتتبع ReactIR الأنواع الرئيسية في MCTP من P1 (تحت الهواء) و P2 (تحت النيتروجين) كدالة للوقت. في السابق ، يزداد النطاق عند 1662 سم -1 بسبب تكوين مجموعة الكربونيل. في النطاق الأخير عند 1662 سم -2 ينخفض نظرا لعدم وجود وظيفة الكربونيل.

كالاكوري سوبارنا راو ، فريديريك سانت جان ، وأرشانا كومار ، "التقدير الكمي لإينولاسیون الكيتون وتكوين الأيزومر الفراغي من كبريتات الفينيل باستخدام التحليل الطيفي والنمذجة بالأشعة تحت الحمراء المضمنة" ، Org. Process Res. Dev. 2019 ، 23 ، 945-951.

أفاد المؤلفون باستخدام ReactIR لدراسة تكوين وسيط مهم من سلفونات الفينيل في واجهة برمجة التطبيقات ، والذي يحتوي على أوليفين رباعي الدوران من الكربون بالكامل. من خلال النمذجة أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات ، مكنت بيانات ReactIR في الموقع من المراقبة في الوقت الفعلي لاستهلاك الكيتون والتحويل الكمي للكيتون ، وتكوين الإينولات المعدنية ، بالإضافة إلى القياس الكمي للأيزومر الفراغي البسيط في خليط منتج من الأيزومرات الفراغية كبريتات الفينيل رباعي المستبدلة. تم التحقق من صحة النماذج باستخدام بيانات الأشعة تحت الحمراء التي تم الحصول عليها عبر مجموعة من الظروف التجريبية

لتحسين النتائج الكمية ، تم استخدام مسبار ReactIR مع مفاعل المختبر الآلي EasyMax من أجل ضمان التحكم الدقيق في المعلمات مثل درجة الحرارة ومعدل التحريك ووقت رد الفعل.