Síntesis química

La síntesis química describe la transformación físico-química que ocurre cuando dos o más moléculas más simples se combinan de manera controlada para producir un producto químico más complejo. A menudo, la síntesis química es mucho más compleja que A + B = C, y pueden producirse mezclas que contienen productos y subproductos.

La síntesis química se emplea en el desarrollo de todos los productos comercialmente importantes en las industrias farmacéutica, de polímeros, química fina y a granel. El éxito de una síntesis química, que se define como la producción de la molécula objetivo con las economías y la calidad correctas, está relacionado con un uso eficiente de los reactivos y reactantes a través de una comprensión y control exhaustivos de las variables de reacción.

La síntesis química moderna es responsable de todos los productos manufacturados de base orgánica e inorgánica que se desarrollan para beneficiar a la civilización. La síntesis química moderna requiere que los procesos se entiendan bien, estén bien controlados y produzcan resultados que cumplan con los objetivos económicos, de calidad y seguridad, al tiempo que minimizan el impacto ambiental.

La síntesis química moderna emplea hardware y software sofisticados para garantizar que se cumplan los objetivos fundamentales de calidad, seguridad y rendimiento. Estas herramientas se extienden desde el desarrollo químico, donde se caracteriza completamente la comprensión de la cinética de reacción, la termodinámica y el efecto de las variables de reacción; hasta la fabricación, donde el control de calidad y la estabilidad del proceso son las claves del éxito económico.

El laboratorio de síntesis química ha sufrido cambios significativos en los últimos años. Las herramientas analógicas clásicas de síntesis química, como matraces de fondo redondo, mantos calefactores, baños de enfriamiento y dispositivos de agitación, están siendo reemplazadas rápidamente por tecnología de síntesis precisa y controlada digitalmente, como los reactores de laboratorio automatizados que dan como resultado un control de reacción mucho más reproducible.

La forma en que se realiza la química también está cambiando. Las reacciones químicas clásicas por lotes están siendo reemplazadas por reacciones de flujo continuo que ofrecen un mejor rendimiento, mayor calidad y reacciones más seguras. En apoyo de estos nuevos enfoques para realizar síntesis química, el equipo analítico en el laboratorio de síntesis química también ha cambiado. Los métodos de cromatografía y química fuera de línea, manuales, húmedos y de cromatografía están dando paso rápidamente al análisis en línea o en tiempo real. Esta dirección de alejarse de la medición fuera de línea de un solo punto al análisis rico en datos y en tiempo real, respalda una de las principales tendencias en la síntesis química moderna: la calidad por diseño (QbD). 

La síntesis química moderna tanto en el laboratorio como en la producción requiere tecnologías avanzadas que cumplan con los nuevos requisitos de calidad, seguridad y productividad. El reactor de síntesis químicaEasyMax, a menudo equipado con capacidad calorimétrica, se utiliza en laboratorios de desarrollo farmacéutico y químico para optimizar las variables de reacción, para un escalado más rápido, para medir la termodinámica de la reacción y para garantizar la seguridad del proceso. El reactor de laboratorio automatizado es una tecnología superior para respaldar las aplicaciones de diseño de experimentos (DoE) y otros métodos que relacionan matemáticamente los parámetros experimentales y el rendimiento.

Cuando el tamaño, la forma y la distribución de las partículas son cruciales, los analizadores de tamaño de partículas EasyViewer y ParticleTrack se utilizan a menudo junto con EasyMax. Cuando se requiere una prueba fuera de línea,  EasySampler retira automáticamente una muestra de reacción en momentos preseleccionados y la enfría/diluye en condiciones de reacción para HPLC u otros análisis.  EasySampler funciona sin supervisión las 24 horas del día, los 7 días de la semana y no interrumpe ni afecta las condiciones de reacción.  Para análisis in situ en tiempo real, las mediciones del espectrómetro ReactIR y Raman se utilizan para determinar la cinética de la reacción, el progreso general de la reacción y para respaldar los mecanismos de reacción propuestos.  Estas tecnologías espectroscópicas proporcionan un flujo de datos analíticos críticos tanto en aplicaciones de flujo continuo como por lotes. 

• Calidad de reactivos, reagentes y catalizadores : la calidad de los materiales de partida y las fuentes/proveedores estables de esos materiales es clave para el éxito de las reacciones y los procesos de síntesis reproducibles.
  
  
• Condiciones de reacción : dado que las reacciones de síntesis química son sensibles a parámetros como la temperatura de reacción, la presión, la velocidad de agitación y la velocidad de dosificación, el control preciso y exacto de estas variables es crucial para un resultado exitoso. EasyMax proporciona control automatizado de parámetros, exactitud y precisión de las variables de reacción.
  
  
• Equipos de reacción : en la industria farmacéutica, la mayoría de las síntesis químicas se realizan en modo por lotes, pero los procesos de flujo continuo son cada vez más frecuentes. La industria química a granel ha utilizado procesos de flujo continuo durante años. El análisis in situ de ReactIR admite síntesis de flujo continuo y por lotes. La configuración física de los reactores EasyMax es una mejora con respecto al clásico matraz de fondo redondo debido a consideraciones de área de superficie y eficiencia de agitación.
  
  
• Cinética de reacción : una comprensión profunda de las velocidades de reacción es crucial para garantizar un rendimiento optimizado del producto y subproductos mínimos. A través de experimentos ricos en datos, los análisis in situ a través de ReactIR y ReactRaman simplifican y aceleran la medición de factores cinéticos en reacciones de síntesis, además de proporcionar soporte para los mecanismos de reacción propuestos.  Cuando es preferible el análisis fuera de línea, EasySampler retira automáticamente una muestra de la mezcla de reacción en momentos preseleccionados y la enfría/diluye para HPLC u otros análisis. EasySampler retira la muestra sin interrumpir la síntesis ni perturbar las condiciones de reacción. 
  
  
• Aislamiento/pureza del producto : aunque las técnicas de separación avanzadas son un pilar para el aislamiento y la pureza del producto, es importante comprender a fondo el efecto de las variables de reacción para reducir la presencia de impurezas que pueden ser difíciles de separar para el producto. Al optimizar las variables de reacción, ReactIR con EasyMax ayuda a reducir las impurezas. De igual manera, una comprensión y un control profundos de la cristalización a través de la tecnología ParticleTrack y EasyViewer es fundamental para garantizar la pureza y la facilidad de aislamiento de los productos deseados.
  
  
• Seguridad : la síntesis química comercialmente importante requiere protocolos de laboratorio a planta que proporcionen un rendimiento optimizado, perfiles de impurezas aceptables y una operación segura. ReactIR avanza en el escalado de la reacción al dilucidar los efectos de las variables de reacción en el rendimiento general de la síntesis química. La calorimetría garantiza reacciones seguras desde el cribado, pasando por el escalado hasta el proceso mediante la medición de los calores de reacción. ReactIR minimiza la exposición de científicos y técnicos a productos químicos tóxicos y reacciones potencialmente peligrosas al eliminar el muestreo por agarre para el análisis fuera de línea. Cuando se requiere un análisis fuera de línea, EasySampler proporciona muestreo y dilución automatizados in situ de muestras para HPLC, eliminando la exposición de los trabajadores.

• Reactores químicos : para un control preciso y automatizado de los parámetros de reacción
  
  
• Espectrómetros ReactIR y ReactRaman : seguimiento y perfil en tiempo real de especies de reacción clave en función del tiempo de reacción para ayudar a las investigaciones cinéticas y mecanicistas
  
  
• EasySampler: muestreo automatizado de reacciones cuando se requiere un análisis fuera de línea
  
  
• Analizadores de tamaño de partículas : monitoreo y medición in situ de cristales, partículas y procesos de cristalización

Individualmente, o como una estación de trabajo química integrada, proporciona un soporte crítico para mejores reacciones de síntesis.

Las estaciones de trabajo de desarrollo y escalado de procesos proporcionan datos termodinámicos en tiempo real, la capacidad de investigar el impacto de las condiciones cambiantes en la transferencia de calor y masa y respaldar estudios relacionados con concentraciones, temperatura o cinética. Los calorímetros de reacción permiten a los investigadores medir el calor generado por una reacción y controlar la reacción en función de la producción de calor. El control de los parámetros relevantes, incluidas las adiciones, se puede automatizar y preprogramar, por lo que los experimentos se pueden ejecutar de forma segura mientras se registran todos los parámetros de reacción, las 24 horas del día. Los pasos individuales del proceso de la reacción de polimerización junto con los datos experimentales se registran y almacenan continuamente de forma segura, lo que los pone a disposición para su evaluación e interpretación. Debido a la medición y el control seguros, altamente exactos y precisos, se reduce la cantidad de experimentos necesarios, lo que hace que el escalado sea eficiente.

EasySampler proporciona muestras representativas de toda la reacción. Las muestras precisas, reproducibles y representativas proporcionan resultados de HPLC de alta calidad. Esto facilita el estudio de la cinética de reacción y el desarrollo de perfiles de impurezas, incluso a partir de mezclas heterogéneas, reacciones sensibles al aire y a la humedad, y reacciones en condiciones presurizadas y tóxicas. En los puntos de tiempo definidos por el usuario, EasySampler captura automáticamente las muestras de reacción, apaga las muestras inmediatamente y en condiciones de reacción, y finalmente diluye la muestra a una concentración especificada por el usuario. 

El espectrómetro infrarrojo para el monitoreo en tiempo real de reacciones químicas directamente en el recipiente de reacción o en el reactor de flujo. Obtenga información detallada sobre la cinética, el mecanismo y las vías de reacción.

• Desarrolle perfiles de tendencias en tiempo real para especies de reacción clave: reactivos, intermedios, productos, subproductos
  
  
• Obtenga información rica en datos para el análisis cinético tradicional o los métodos de análisis cinético de progreso de reacción (RPKA)
  
  
• Supervise las reacciones en las que la extracción de una muestra para su análisis fuera de línea es difícil, imposible o indeseable: baja temperatura, temperatura/presión elevada, reactivos viscosos y tóxicos, reacciones altamente energéticas, sensibles al aire/humedad, intermedios transitorios
  
  
• Investigue las etapas clave de una reacción o proceso, como el inicio de la reacción, el período de inducción, la acumulación, la conversión, y el punto final. Detecte el estancamiento o el malestar de la reacción.

Con DirectInject-LC™, HPLC ahora se puede utilizar para comprender la reacción, el proceso y la cristalización casi en tiempo real. El muestreo y la inyección de reacciones rápidas totalmente automatizados transforman la HPLC en una nueva y potente tecnología analítica de procesos (PAT) para la monitorización de reacciones en línea.

• Recolecte continuamente muestras representativas en lotes o flujos, lo que permite el análisis en tiempo real de productos químicos complejos, multifásicos y desafiantes.

• El muestreo de reacciones, la preparación y la inyección inmediata en HPLC manos libres y reproducibles eliminan el envejecimiento de las muestras y proporcionan datos en tiempo real.

• Analice datos con iC Software Suite, líder en el mundo, diseñado específicamente para el análisis y modelado de reacciones, para permitir un desarrollo acelerado de procesos y productos.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Un catalizador de níquel simple permite una amplia semihidrogenación de alquinos selectiva E", Chem. Euro J.

Los autores utilizan catalizador de níquel [NiI₂] y 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf)] para realizar semihidrogenaciones de alquinos selectivas E en una variedad de sustratos con una variedad de patrones de sustitución de arilo y alquilo. Muestran que este catalizador de níquel disponible comercialmente permite la semihidrogenación de alquinos E-selectivos de una amplia gama de alquinos sustituidos.

Las mediciones de ReactIR realizadas por debajo de 30 bar H₂ proporcionaron datos cinéticos y soporte para el mecanismo propuesto. Inicialmente, la semihidrogenación de alquinos selectiva Z ocurre a medida que el recipiente de reacción se calienta. La formación de E-estilbeno se observa cuando la temperatura alcanza los 80 ° C después de 90 minutos, y después de varias horas, el E-estilbeno es el producto principal. Los datos de ReactIR sugieren que ocurren dos mecanismos diferentes. El primer mecanismo conduce a la semihidrogenación de alquinos selectiva Z; el segundo es un mecanismo de isomerización de Z a E, asociado con intermedios de hidruro de Ni. 

Wen Tian, Rongrong Hu y Ben Zhong Tang, "Reacciones en tándem multicomponentes de un solo recipiente y polimerizaciones para la síntesis económica escalonada de derivados de pirimidina controlados por estructura y poli(pirimidina)s", Macromoléculas 2018, 51, 9749−9757.

Los investigadores informan del desarrollo de reacciones de polimerización en tándem multicomponente (MCTP) de un solo recipiente que permiten la síntesis de poli(pirimidina) conjugadas con propiedades específicas. Muestran que las polimerizaciones se realizan utilizando un diyne, guanidina HCl, DMSO y O₂ en presencia de CuCl, Cs₂, CO₃ y N, N, N', N'-tetrametiletilendiamina.

Los experimentos FTIR in situ proporcionaron datos para determinar la cinética de reacción y los parámetros de optimización del tiempo de reacción MCPT. ReactIR rastrea especies clave en MCTP de P1 (bajo aire) y P2 (bajo nitrógeno) en función del tiempo. En el primero, la banda a 1662 cm-1 aumenta debido a la formación del grupo carbonilo; en la última banda a 1662 cm-2 disminuye ya que no hay una funcionalidad de carbonilo.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean y Archana Kumar, "Cuantificación de una enolización de cetonas y una formación de estereoisómeros de sulfonato de vinilo mediante espectroscopia y modelado IR en línea", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945−951.

Los autores informan que utilizan ReactIR para estudiar la formación de un importante sulfonato de vinilo intermedio en un API, que tiene una olefina de carbono tetrasustituida acíclica. A través de modelos univariados y multivariados, los datos in situ de ReactIR permitieron el monitoreo en tiempo real del consumo y la conversión cuantitativa de la cetona, la formación de los enolatos metálicos, así como la cuantificación de un estereoisómero menor en una mezcla de productos de estereoisómeros de sulfonato de vinilo tetrasustituido. Los modelos se validaron utilizando datos de IR adquiridos en una variedad de condiciones experimentales.

Para optimizar los resultados cuantitativos, se utilizó la sonda ReactIR en combinación con un reactor de laboratorio automatizado EasyMax para garantizar un control preciso de parámetros como la temperatura, la velocidad de agitación y el tiempo de reacción.