Synthèse chimique

La synthèse chimique décrit la transformation physico-chimique qui se produit lorsque deux molécules plus simples ou plus se combinent de manière contrôlée pour produire un produit chimique plus complexe. Souvent, la synthèse chimique est beaucoup plus complexe que A+B = C, et des mélanges peuvent se produire contenant des produits et des sous-produits.

La synthèse chimique est utilisée dans le développement de tous les produits commercialement importants dans les industries pharmaceutiques, des polymères, des produits chimiques fins et en vrac. Le succès d’une synthèse chimique, qui est définie comme la production de la molécule cible avec les bonnes économies et la bonne qualité, est lié à une utilisation efficace des réactifs et des réactifs grâce à une compréhension et un contrôle approfondis des variables de réaction.

La synthèse chimique moderne est responsable de tous les produits fabriqués à base organique et inorganique qui sont développés au profit de la civilisation. La synthèse chimique moderne exige que les processus soient bien compris, bien contrôlés et qu’ils produisent des résultats qui répondent aux objectifs économiques, de qualité et de sécurité, tout en minimisant l’impact environnemental.

La synthèse chimique moderne utilise du matériel et des logiciels sophistiqués pour garantir l’atteinte des objectifs fondamentaux de qualité, de sécurité et de rendement. Ces outils vont du développement chimique, où la compréhension de la cinétique de réaction, de la thermodynamique et de l’effet des variables de réaction est entièrement caractérisée, à la fabrication où le contrôle de la qualité et la stabilité du processus sont les clés du succès économique.

Le laboratoire de synthèse chimique a connu d’importants changements au cours des dernières années. Les outils analogiques classiques de synthèse chimique, tels que les flacons à fond rond, les manchons chauffants, les bains de refroidissement, les dispositifs d’agitation, sont rapidement remplacés par des technologies de synthèse précises et contrôlées numériquement, telles que les réacteurs de laboratoire automatisés qui permettent un contrôle de réaction beaucoup plus reproductible.

La manière dont la chimie est pratiquée est également en train de changer. Les réactions chimiques discontinues classiques sont remplacées par des réactions en flux continu qui offrent un meilleur rendement, une qualité supérieure et des réactions plus sûres. À l’appui de ces nouvelles approches de synthèse chimique, l’équipement d’analyse du laboratoire de synthèse chimique a également changé. Les méthodes hors ligne, manuelles, chimiques par voie humide et de chromatographie cèdent rapidement la place à l’analyse en ligne ou en ligne en temps réel. Cette orientation, qui consiste à s’éloigner de la mesure unique et hors ligne au profit d’une analyse en temps réel riche en données, soutient l’une des principales tendances de la synthèse chimique moderne : la qualité par la conception (QbD). 

La synthèse chimique moderne, tant en laboratoire qu’en production, nécessite des technologies de pointe qui répondent aux nouvelles exigences de qualité, de sécurité et de productivité. Le réacteur de synthèse chimiqueEasyMax, souvent équipé d’une capacité calorimétrique, est utilisé dans les laboratoires de développement pharmaceutique et chimique pour optimiser les variables de réaction, pour une mise à l’échelle plus rapide, pour mesurer la thermodynamique des réactions et pour garantir la sécurité des procédés. Le réacteur de laboratoire automatisé est une technologie supérieure pour soutenir les applications de conception d’expérience (DoE) et d’autres méthodes qui établissent mathématiquement des liens entre les paramètres expérimentaux et les performances.

Lorsque la taille, la forme et la distribution des particules sont cruciales, les analyseurs de taille de particules EasyViewer et ParticleTrack sont souvent utilisés en conjonction avec EasyMax. Lorsqu’un test hors ligne est nécessaire,  EasySampler prélève automatiquement un échantillon de réaction à des moments présélectionnés et le trempe/dilue dans des conditions de réaction pour l’HPLC ou d’autres analyses.  EasySampler fonctionne sans surveillance 24h/24 et 7j/7 et n’interrompt pas la réaction et n’affecte pas les conditions de réaction.  Pour une analyse in situ en temps réel, spectromètre ReactIR et Raman Les mesures sont utilisées pour déterminer la cinétique de la réaction, la progression globale de la réaction et pour soutenir les mécanismes de réaction proposés.  Ces technologies spectroscopiques fournissent un flux de données analytiques critiques dans les applications en flux continu et par lots. 

• Qualité des réactifs, des réactifs et des catalyseurs – La qualité des matériaux de départ et des sources/fournisseurs stables de ces matériaux est essentielle à la réussite et à la reproductibilité des réactions et des processus de synthèse.
  
  
• Conditions de réaction – Étant donné que les réactions de synthèse chimique sont sensibles à des paramètres tels que la température de réaction, la pression, le taux d’agitation et le taux de dosage, un contrôle précis et précis de ces variables est crucial pour un résultat réussi. EasyMax fournit un contrôle automatisé des paramètres, l’exactitude et la précision des variables de réaction.
  
  
• Équipement de réaction – Dans l’industrie pharmaceutique, la plupart des synthèses chimiques sont effectuées en mode batch, mais les processus en flux continu sont de plus en plus fréquents. L’industrie chimique en vrac utilise des procédés à flux continu depuis des années. L’analyse in situ ReactIR prend en charge les synthèses en flux continu et par lots. La configuration physique des réacteurs EasyMax est une amélioration par rapport au ballon à fond rond classique en raison de considérations de surface et d’efficacité de l’agitation
  
  
• Cinétique de réaction – Une compréhension approfondie des taux de réaction est cruciale pour garantir un rendement de produit optimisé et un minimum de sous-produits. Grâce à des expériences riches en données, les analyses in situ via ReactIR et ReactRaman simplifient et accélèrent la mesure des facteurs cinétiques dans les réactions de synthèse, et prennent en charge les mécanismes de réaction proposés.  Lorsque l’analyse hors ligne est préférable, EasySampler retire automatiquement un échantillon du mélange réactionnel à des moments présélectionnés et l’éténue/dilue pour des analyses HPLC ou autres. EasySampler prélève l’échantillon sans interrompre la synthèse ni perturber les conditions de réaction. 
  
  
• Isolement/pureté du produit – Bien que les techniques de séparation avancées soient un pilier de l’isolement et de la pureté du produit, il est important de bien comprendre l’effet des variables de réaction pour réduire la présence d’impuretés qui peuvent être difficiles à séparer pour le produit. En optimisant les variables de réaction, ReactIR avec EasyMax contribue à la réduction des impuretés. Tout aussi important, une compréhension et un contrôle approfondis de la cristallisation via les technologies ParticleTrack et EasyViewer sont essentiels pour garantir la pureté et la facilité d’isolation des produits souhaités.
  
  
• Sécurité – La synthèse chimique d’importance commerciale nécessite des protocoles du laboratoire à l’usine qui offrent à la fois un rendement optimisé, des profils d’impuretés acceptables et un fonctionnement sûr. ReactIR fait progresser la mise à l’échelle des réactions en élucidant les effets des variables de réaction sur les performances globales de synthèse chimique. La calorimétrie garantit des réactions sûres depuis le criblage, en passant par la mise à l’échelle jusqu’au traitement en mesurant les chaleurs de réaction. ReactIR minimise l’exposition des scientifiques et des techniciens aux produits chimiques toxiques et aux réactions potentiellement dangereuses en éliminant l’échantillonnage instantané pour l’analyse hors ligne. Lorsqu’une analyse hors ligne est nécessaire, EasySampler fournit un échantillonnage et une dilution automatisés et in situ des échantillons pour la HPLC, éliminant ainsi l’exposition des travailleurs.

• Réacteurs chimiques - pour un contrôle précis et automatisé des paramètres de réaction
  
  
• Spectromètres ReactIR et ReactRaman : suivi et profilage en temps réel des principales espèces réactionnelles en fonction du temps de réaction pour faciliter les études cinétiques et mécanistes
  
  
• EasySampler – échantillonnage automatisé des réactions lorsqu’une analyse hors ligne est nécessaire
  
  
• Analyseurs de taille de particules – surveillance et mesure in situ des cristaux, des particules et des processus de cristallisation

Individuellement, ou en tant que station de travail chimique intégrée, fournit un soutien essentiel pour de meilleures réactions de synthèse.

Les postes de travail de développement de procédés et de mise à l’échelle fournissent des données thermodynamiques en temps réel, la possibilité d’étudier l’impact des conditions changeantes sur le transfert de chaleur et de masse et de soutenir les études liées aux concentrations, à la température ou à la cinétique. 

Les calorimètres réactionnels permettent aux chercheurs de mesurer la chaleur générée par une réaction et de contrôler la réaction en fonction de la production de chaleur. Le contrôle des paramètres pertinents, y compris les ajouts, peut être automatisé et préprogrammé, de sorte que les expériences peuvent être exécutées en toute sécurité tout en enregistrant tous les paramètres de réaction, 24 heures sur 24. Les différentes étapes du processus de la réaction de polymérisation ainsi que les données expérimentales sont enregistrées et stockées en permanence et stockées en toute sécurité, ce qui les rend disponibles pour l’évaluation et l’interprétation. Grâce à la mesure et au contrôle sûrs, très précis et précis, le nombre d’expériences nécessaires est réduit, ce qui rend la mise à l’échelle efficace.

EasySampler fournit des échantillons représentatifs de l’ensemble de la réaction. Des échantillons précis, reproductibles et représentatifs fournissent des résultats HPLC de haute qualité. Cela facilite l’étude de la cinétique des réactions et le développement de profils d’impuretés, même à partir de mélanges hétérogènes, de réactions sensibles à l’air et à l’humidité et de réactions sous pression et dans des conditions toxiques. À des moments définis par l’utilisateur, EasySampler capture automatiquement les échantillons de réaction, les éteint immédiatement et dans des conditions de réaction, et enfin dilue l’échantillon à une concentration spécifiée par l’utilisateur. 

Le spectromètre infrarouge pour la surveillance en temps réel des réactions chimiques directement dans la cuve de réaction ou le réacteur à flux. Obtenez des informations détaillées sur la cinétique, le mécanisme et les voies de réaction.

• Développez des profils de tendances en temps réel pour les principales espèces réactionnelles : réactifs, intermédiaires, produits, sous-produits
  
  
• Obtenez des informations riches en données pour les méthodes traditionnelles d’analyse cinétique ou d’analyse cinétique de progression de réaction (RPKA)
  
  
• Surveillez les réactions où le prélèvement d’un échantillon pour une analyse hors ligne est difficile, impossible ou indésirable : basse température, température/pression élevée, visqueux, réactifs toxiques, réactions hautement énergétiques, sensibles à l’air/à l’humidité, intermédiaires transitoires
  
  
• Étudiez les étapes clés d’une réaction ou d’un processus telles que le début de la réaction, la période d’induction, l’accumulation, la conversion, le point final. Détectez le blocage ou le déversement de la réaction.

Avec DirectInject-LC,™ la HPLC peut désormais être utilisée pour la compréhension en temps quasi réel des réactions, des processus et de la cristallisation . L’échantillonnage et l’injection rapides de réaction entièrement automatisés transforment la HPLC en une nouvelle technologie d’analyse de processus (PAT) puissante pour la surveillance des réactions en ligne.

• Collectez en continu des échantillons représentatifs en batch ou en flux, ce qui permet d’analyser en temps réel des produits chimiques complexes, multiphasiques et difficiles.

• L’échantillonnage de réaction mains libres et reproductibles, la préparation et l’injection immédiate sur HPLC éliminent le vieillissement des échantillons et fournissent des données en temps réel.

• Analysez les données à l’aide de la suite logicielle iC de pointe , spécialement conçue pour l’analyse et la modélisation des réactions, afin d’accélérer le développement de processus et de produits.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, « Un catalyseur simple au nickel permet une large semi-hydrogénation d’alcyne sélectif E », Chem. Euro J.

Les auteurs utilisent un catalyseur au nickel [NiI₂] et du 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène (dppf)] pour effectuer des semi-hydrogénations d’alcynes sélectifs E sur une gamme de substrats présentant une variété de modèles de substitution aryle et alkyle. Ils montrent que ce catalyseur au nickel disponible dans le commerce permet la semi-hydrogénation des alcynes E-sélectifs d’une large gamme d’alcynes substitués.

 Les mesures ReactIR effectuées sous 30 bar H₂ ont fourni des données cinétiques et un support pour le mécanisme proposé. Initialement, la semi-hydrogénation des alcynes sélectifs Z se produit lorsque le récipient de réaction se réchauffe. La formation d’E-stilbène est observée lorsque la température atteint 80 ° C après 90 minutes, et après plusieurs heures, l’E-stilbène est le produit principal. Les données de ReactIR suggèrent que deux mécanismes différents se produisent. Le premier mécanisme conduit à la semi-hydrogénation de l’alcyne Z-sélectif ; le second est un mécanisme d’isomérisation Z à E, associé à des intermédiaires d’hydrure de Ni. 

Wen Tian, Rongrong Hu et Ben Zhong Tang, « Réactions en tandem multicomposants à un pot et polymérisations pour la synthèse économique par étapes de dérivés de pyrimidine à structure contrôlée et de poly(pyrimidine)s », Macromolecules 2018, 51, 9749−9757.

Les chercheurs rapportent le développement de réactions de polymérisation en tandem multicomposants (MCTP) en un seul pot qui permettent la synthèse de poly(pyrimidine) conjuguées avec des propriétés spécifiques. Ils montrent que les polymérisations sont réalisées à l’aide d’une diyne, d’une guanidine HCl, d’un DMSO et d’O₂ en présence de CuCl, Cs₂CO₃ et de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine.

Les expériences FTIR in situ ont fourni des données pour déterminer la cinétique de réaction et les paramètres d’optimisation du temps de réaction MCPT. ReactIR suit les espèces clés dans le MCTP de P1 (sous l’air) et P2 (sous azote) en fonction du temps. Dans le premier, la bande à 1662 cm-1 augmente en raison de la formation du groupe carbonyle ; Dans cette dernière bande, à 1662 cm-2, diminue car une fonctionnalité carbonyle n’est pas présente.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean et Archana Kumar, « Quantitation d’une énolisation de cétone et d’une formation de stéréoisomères de sulfonate de vinyle à l’aide de la spectroscopie et de la modélisation IR en ligne », Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945−951.

Les auteurs rapportent avoir utilisé ReactIR pour étudier la formation d’un important intermédiaire de sulfonate de vinyle dans un API, qui a une oléfine acyclique tétrasubstituée tout carbone. Grâce à une modélisation univariée et multivariée, les données in situ de ReactIR ont permis de suivre en temps réel la consommation et la conversion quantitative de la cétone, la formation des énolates métalliques, ainsi que la quantification d’un stéréoisomère mineur dans un mélange de produits de stéréoisomères de sulfonate de vinyle tétrasubstitués. Les modèles ont été validés à l’aide de données IR acquises dans diverses conditions expérimentales

Pour optimiser les résultats quantitatifs, la sonde ReactIR a été utilisée en combinaison avec un réacteur de laboratoire automatisé EasyMax afin d’assurer un contrôle précis des paramètres tels que la température, la vitesse d’agitation et le temps de réaction.