Mécanismes de la réaction de Grignard

Dans une réaction de Grignard, les composés d’halogénure d’organomagnésium alkyle, aryle et vinyle réagissent avec des molécules qui ont des liaisons polarisées, notamment les cétones, les esters, les aldéhydes, les acides organiques, les nitriles et les amides. Ces composés d’halogénures organomagnésiens, connus sous le nom de réactifs de Grignard, sont des nucléophiles qui attaquent l’atome de carbone électrophile, par exemple dans les liaisons carbonyles. Les réactions de Grignard sont importantes en raison de leur capacité à former des liaisons carbone-carbone.

Les réactifs de Grignard sont des bases solides et réagissent avec les composés protiques, ce qui en fait des outils extrêmement précieux pour la synthèse organique. À titre d’exemple, les halogénures organomagnésiens subiront l’addition à la liaison carbonyle d’une cétone ou d’un aldéhyde formant un adduit qui est ensuite hydrolysé pour former un alcool. Des centaines d’alcools différents ont été synthétisés via la réaction de Grignard. 

La valeur de la réaction de Grignard ne peut être surestimée. D’une manière générale, les réactions de Grignard représentent l’un des meilleurs moyens en chimie organique de produire des liaisons C-C et de permettre le couplage de chaînes alkyles. Par exemple, les réactifs de Grignard sont fréquemment utilisés pour alkyler les aldéhydes et les cétones. Il y a peu de réactifs à la disposition du chimiste qui soient aussi efficaces que les Grignards pour la formation de liaisons C-C.

Le carbone est plus électronégatif que le magnésium, et la liaison métal-carbone chez les régents de Grignard est assez ionique. Ces carbanions sont assez nucléophiles et réagissent facilement avec des groupes électrophiles tels que les fractions carbonyles. Ainsi, les réactifs de Grignard réagissent avec le formaldéhyde pour former des alcools primaires, avec les aldéhydes pour former des alcools secondaires et des cétones, et avec les esters et les halogénures acides pour former des alcools tertiaires.

Les réactions de divers composés organiques avec les réactifs de Grignard donnent des amines, des cétones, des nitriles, des thiols, des aldéhydes, etc. Les réactifs de Grignard peuvent réagir avec une variété d’halogénures pour former des liaisons atomes hétéro-carbone.

En raison de l’exothermie de la formation de Grignard, ainsi que de la réactivité globale des réactifs de Grignard, leur synthèse peut être particulièrement dangereuse. Néanmoins, la formation de réactifs de Grignard et les réactions de Grignard qui en découlent sont largement utilisées dans la production de composés chimiques et pharmaceutiques fins.

La synthèse d’un réactif de Grignard peut avoir une période d’induction variable associée à un processus autocatalytique qui accélère la formation de radicaux sur le magnésium métallique. Bien que la réaction puisse être lente à s’amorcer, à mesure que le nombre de radicaux de magnésium augmente rapidement, la réaction peut progresser rapidement avec une libération de chaleur importante en même temps. S’il n’est pas bien contrôlé, ce problème de période d’induction suivie d’une initiation rapide peut entraîner une réaction d’emballement. La variabilité et la période d’induction trop longue sont souvent dues à la présence de traces d’impuretés dans la solution, ou à la passivité causée par une couche d’oxyde à la surface du magnésium. Un surdosage d’organohalogénure pendant cette période exacerbe la nature dangereuse de la réaction au moment de l’initiation.

Les problèmes associés à la pureté des réactifs et des réactifs, au type de réactif Grignard formé et aux variables de réaction doivent être soigneusement compris et contrôlés. Pour cette raison, les chimistes et les ingénieurs se sont tournés vers le calorimètre réactionnel RC1mx pour mesurer l’exothermie des réactions de Grignard, et ReactIR pour surveiller le dosage de la concentration en halogénure organique et pour suivre la formation du réactif de Grignard.  L’utilisation de la surveillance en ligne du bilan thermique et massique révèle le lien entre les variables de réaction et les performances de la réaction. assurer la sécurité de la synthèse des réactifs Grignard.

L’industrie pharmaceutique adopte de plus en plus la chimie en flux continu, soit comme alternative, soit en conjonction avec les synthèses par lots traditionnelles. Les avantages de la chimie en flux sont bien connus. Parmi les avantages les plus importants, citons la réduction des risques de réactions, car seules de petites quantités de matériaux énergétiques sont formées ou utilisées à un moment donné. De plus, en raison de la grande surface de l’appareil d’écoulement, un contrôle supérieur de la température et en particulier des exothermies est possible. Pour ces raisons, l’utilisation de la chimie en flux dans la synthèse des réactifs de Grignard, et l’application de ces réactifs à une large gamme de synthèses organiques, se développent considérablement. La spectroscopie FTIR en ligne via ReactIR équipée d’une cellule d’écoulement FTIR-ATR optimisée est fréquemment utilisée dans les synthèses d’écoulement pour surveiller la formation du réactif de Grignard et/ou le produit final des réactions de Grignard.

À titre d’exemple, un article récent décrit la refonte du processus d’une API qui utilisait une stratégie de flux continu, ce qui offrait de nombreux avantages par rapport au processus par lots existant. Les avantages comprenaient moins de marches synthétiques, une consommation d’énergie plus faible et moins d’utilisation de matières premières. L’une des étapes clés a été de mettre au point une méthode d’écoulement continu pour l’étape initiale, un ajout de Grignard entre le 10,10-diméthylanthrone (10,10DMA) et le chlorure de 3-(N,N-diméthylamino)propylmagnésium, entraînant la formation de l’alcoxyde de magnésium. Une cellule d’écoulement ReactIR a été placée en ligne après la première bobine du réacteur pour surveiller l’étape de Grignard dans la séquence de réaction globale, en suivant spécifiquement le groupe carbonyle du matériau de départ 10,10DMA en fonction du temps pour s’assurer que la conversion complète se produisait.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., « Redesign of a Grignard-based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl », Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI :10.1021/acs.oprd.7b00368 

Spectromètres FTIR

• Suivi en temps réel de la progression de la réaction de Grignard ; suivre les réactifs, les réactifs, les intermédiaires, les produits et les sous-produits
• Préparation plus sûre des réactifs Grignard ; Amorçage, conversion, accumulation, calage, point final de suivi
• Obtenir des informations clés cinétiques et mécanistes
• Suivi en temps réel de la synthèse des réactifs de Grignard et des réactions de Grignards dans les procédés en flux continu

Réacteurs de synthèse chimique et calorimétrie réactionnelle

• Contrôle précis et automatisé pour tester et optimiser les paramètres de réaction
• Mesurez le flux de chaleur pendant la génération du réactif Grignard et la réaction de Grignard pour garantir la sécurité et optimiser les performances de réaction
• Soutenir les efforts de développement et de mise à l’échelle en toute sécurité

• Suivre la conversion in situ du réactif organohalogéné et la formation du réactif de Grignard
• Surveiller et contrôler l’accumulation d’organohalogénures n’ayant pas réagi afin de minimiser le décrochage et l’emballement de la réaction
• Éliminer l’échantillonnage instantané ; mesurer les espèces réactionnelles in situ afin de réduire au minimum l’introduction d’air et d’humidité nuisibles ;
• Développer des profils de tendances en temps réel pour les principales espèces réactionnelles : réactifs, intermédiaires, produits, sous-produits dans les réactions de Grignard
• Obtenez des informations riches en données pour les méthodes traditionnelles d’analyse cinétique ou d’analyse cinétique de progression de réaction (RPKA)
• Tester les effets des variables de réaction sur les performances

Dans une synthèse typique de réactifs de Grignard, le réacteur est d’abord chargé de tournures de métal Mg dans du THF. Une petite portion d’halogénure organique (R-X) est ajoutée et le mélange est amené à reflux. La formation du réactif de Grignard peut être lente à s’amorcer, mais une fois que la réaction commence, comme l’indique une élévation de température exothermique, le R-X restant est ajouté.

Étant donné que la détection de l’exothermie peut être difficile dans des conditions de reflux, la spectroscopie FTIR in situ est utilisée pour surveiller la concentration d’halogénures organiques et la formation du réactif de Grignard. Le point d’initiation de la réaction, et la formation ultérieure du réactif de Grignard, sont mesurés en continu au cours de la réaction.

La tendance relative de la concentration de R-MgBr montre deux ajouts initiaux d’halogénure d’aryle. L’initiation ne se produit que deux heures après le début de la réaction, et les informations continues en temps réel fournies par ReactIR garantissent qu’il y a une accumulation gérable d’halogénure d’aryle.

• Accumulation de réactifs ou d’énergie clairement comprise pour des décisions basées sur les données à grande échelle
• Assurer un refroidissement suffisant à grande échelle pour éviter une augmentation de la température suivie d’une réaction d’emballement
• Comprendre l’impact des réactions retardées ou auto-catalysées
• Surveiller les évolutions de pression et de gaz
• Suivre le transfert de chaleur et de masse

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., « Une stratégie de couplage télescopique de Knochel-Hauser/Kumada-Corriu aux hétérocycles aromatiques fonctionnalisés », Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5-7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., « Chimie organique en flux continu : succès et pièges à l’interface avec les défis sociétaux actuels », Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., « Méthodologie de conception de processus pour la chimie organométallique dans les systèmes à flux continu », Tetrahedron, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., « Redesign of a Grignard-based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl », Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Partie I : Contrôle de la régiosélectivité dans un couplage SNAr médié par Grignard », Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., « Développement et contrôle de processus avec de nouveaux FBRM, PVM et IR récents », Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 227-235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., « Préparation continue de réactifs arylmagnésiens en flux avec surveillance IR en ligne », Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), pp 1102-1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., « Amélioration de la sécurité des processus et de l’efficacité des réactions de Grignard par la surveillance en temps réel », Org. Process Res. Dev., 2007, 11, pp 1135-1140.

L’étude de la synthèse des réactifs de Grignard par surveillance IR et calorimétrie réactionnelle permet d’obtenir des informations significatives sur la préparation sûre de ces réactifs importants. Dans l’un des premiers exemples, David am Ende et ses collègues de Pfizer ont démontré la valeur de ces techniques pour atténuer les dangers de la mise à l’échelle de la synthèse des réactifs de Grignard.

L’initiation est l’étape clé qui doit être soigneusement surveillée afin d’éviter une accumulation d’halogénure organique en excès et de réduire le risque d’une réaction incontrôlée. Dans un réacteur à l’échelle de la production, cela peut être difficile à déterminer. Pour modéliser cela, une sonde ReactIR insérée dans un calorimètre réactionnel RC-1 a été utilisée pour suivre des pics spécifiques dans le spectre IR associés respectivement au réactif aux halogénures d’aryle et au réactif de Grignard. Il a été démontré que l’initiation de la réaction se produisait lorsque le pic IR pour le réactif aux halogénures d’aryle diminuait et que le pic associé au réactif de Grignard augmentait. Pour cette chimie particulière, une réaction bien contrôlée a résulté de l’ajout de 5 % de la charge totale d’halogénure d’aryle, en attendant que l’initiation se produise, comme en témoignent les données IR, puis de l’ajout du reste de l’halogénure d’aryle. La concentration d’halogénure d’aryle a été suivie en permanence après le début de la réaction afin de minimiser les risques de perturbations de la réaction, telles que le décrochage.

Parallèlement à la surveillance IR, la calorimétrie du flux de chaleur de la formation du réactif de Grignard a été surveillée. Après que les tournées de magnésium dans le THF ont été amenées à reflux, la charge de 5 % d’halogénure d’aryle a été ajoutée sur une période de 3 minutes. La chaleur dégagée était de -89 kcal/mol d’halogénure d’aryle avec un flux de chaleur maximal de 45 W ou 140 W/L éliminé par le condenseur à reflux. Une fois l’initiation commencée, le reste de l’halogénure d’aryle a été ajouté sur une période de 1 heure et la chaleur libérée était de -87 kcal/mole de magnésium. L’élévation totale de la température a été calculée à 167°C. Une deuxième expérience a été réalisée avec un dosage constant sur une période d’une heure et sans attendre l’initiation. Dans ce cas, le flux de chaleur provenant de l’initiation était très élevé de 550 W/L.

Les données de calorimétrie réactionnelle RC1 ont démontré l’importance d’un dosage et d’une surveillance minutieux de l’halogénure d’aryle en ce qui concerne la chaleur libérée et la réduction globale des risques. Ce travail démontre l’importance et la capacité de la FTIR in situ à suivre en temps réel l’accumulation d’halogénure d’aryle avant l’initiation, le début de l’initiation, puis comme moyen de surveiller la concentration d’halogénure d’aryle après l’initiation.

Préparation des réactifs de Grignard : IRTF et investigation calorimétrique pour une mise à l’échelle sûre, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria, et Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Cette recherche est axée sur le développement d’une voie optimisée pour une réaction de substitution nucléophile aromatique, couplant l’aminopyridine (3) et la chloropyrimidine (7). Le produit de la réaction est un composé intermédiaire important dans la synthèse globale du médicament Palbociclib.

La recherche a porté sur différentes approches pour coupler les deux réactifs, et des mécanismes dépendants de la voie ont été postulés. Le développement d’une voie de fabrication clinique a impliqué le couplage d’une base solide, le LiHMDS. Bien que les rendements aient été acceptables, la nécessité d’avoir des équivalents 2+ de l’intermédiaire aminopyridine n’était pas idéale. De plus, une impureté importante a été formée par cette réaction, qui s’est avérée être un dimère de la molécule du produit. Le couplage avec une base Grignard, l’i-PrMgCl, a permis d’obtenir un bon rendement sans formation de dimère.

In situ Les mesures FTIR ont permis de mieux comprendre la cinétique et le mécanisme des réactions de couplage LiHMDS et i-PrMgCl (Grignard). De plus, les mesures ReactIR dans la réaction de couplage LiHMDS ont révélé la formation d’un intermédiaire imino, qui a été postulé pour subir un réarrangement interne, formant la molécule de produit. Ce composé imino n’a pas été observé par FTIR in situ pour la réaction de couplage de Grignard.

Duan, S., Place,D.,Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., "Développement du processus de fabrication commerciale de Palbociclib. Partie I : Contrôle de la régiosélectivité dans un couplage SNAr médié par Grignard », Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070