Mécanismes des réactions de couplage croisé de Suzuki

Les réactions de couplage croisé, et la réaction de Suzuki en particulier, font partie des méthodes synthétiques largement utilisées pour créer de nouvelles liaisons C-C afin de former des molécules plus complexes à partir de molécules plus petites. Dans la réaction de Suzuki, ou réaction de Suzuki-Miyaura, un composé organoboron et un organohalogénure sont couplés en présence d'une base en utilisant un complexe de palladium comme catalyseur. Cette réaction est utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour relier, par exemple, des structures cycliques aromatiques afin de créer des composés intermédiaires plus complexes utilisés dans la synthèse d'API. Les réactions de couplage apparentées comprennent les réactions de Negishi et de Heck, qui utilisent également des complexes de métaux de transition comme catalyseurs dans des réactions de couplage croisé. La réaction de Negishi couple des organohalogénures avec des composés organozinciques pour former des liaisons C-C, tandis que la réaction de Heck utilise un catalyseur au palladium pour coupler un halogénure insaturé avec un alcène, formant ainsi un alcène substitué.

Il existe un certain nombre d'autres réactions qui permettent de former des liaisons C-C dans des produits couplés croisés. Dans le couplage de Kumada-Corriu, un réactif de Grignard et un halogénure organique sont couplés à l'aide de palladium ou de nickel. La réaction de Sonogashira utilise un catalyseur au palladium et un co-catalyseur au cuivre pour coupler un alcyne et un halogénure d'aryle ou de vinyle.

En général, les réactions de couplage croisé couramment utilisées peuvent être classées comme des réactions catalysées ou non catalysées. Les réactions de couplage croisé catalysées utilisent généralement un métal de transition tel que le palladium, le zinc, le nickel complexé avec une variété de ligands. La réaction de Grignard est un exemple de réaction non catalysée de formation d'une liaison C-C.

Les réactions de couplage croisées catalysées comprennent :

• Suzuki-Miyaura - Couplage d'acides boroniques, d'esters de bore, de borane avec des halogénures d'alkyle ou d'aryle.
• Negishi - couplage de composés organozinciques avec des organohalogénures
• Heck - Couplage d'un halogénure insaturé avec un alcène
• Kumada-Corriu - Couplage d'un réactif de Grignard avec un organohalogénure
• Stille - Couplage d'halogénures organiques avec des composés organostanniques
• Sonogashira - couple un alcyne terminal et un halogénure d'aryle ou de vinyle.
• Hayashi-Miyaura - couple le bis(pinacolato)diboron (B2pin2) avec des halogénures d'aryle et des halogénures de vinyle.

Dans la réaction de Suzuki - ou de Suzuki-Miyaura - un acide organoboronique et un organohalogénure sont couplés en utilisant un complexe de palladium comme catalyseur en présence d'une base. Cette réaction est utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour lier, par exemple, des structures cycliques aromatiques afin de créer des composés intermédiaires plus complexes utilisés dans la synthèse des API.

La réaction de couplage de Suzuki comprend trois processus de base. Dans la première étape, un composé intermédiaire de Pd(II) est formé par addition oxydative d'un complexe de Pd(0) par une espèce d'halogénure d'aryle. Ensuite, en présence d'une base, le composé organoborane réagit avec l'espèce intermédiaire Pd(II) et forme un second complexe intermédiaire par transmétallation. Enfin, le produit est formé par élimination réductrice et le complexe Pd(0) d'origine est rétabli.

Les réactions de couplage croisé sont parmi les méthodes les plus utilisées pour réaliser la liaison C-C ainsi que la formation de liaisons C-H, C-N, C-O, etc. Pour cette raison, les réactions de couplage croisé sont importantes dans les applications pharmaceutiques, de polymères et de synthèse naturelle. Dans le cas de la réaction de Suzuki, largement répandue, cette méthode de synthèse présente de nombreux avantages :

• Conditions de réaction douces avec de bons rendements
• Stabilité dans l'air et dans l'eau
• Faible toxicité ; favorise la chimie verte
• Utilisable avec une large gamme de groupes fonctionnels
• Stéréosélectivité élevée de la réaction
• Peuvent être facilement utilisés dans des réactions télescopées
• Grande diversité de composés organoborés disponibles
• Complexes de palladium disponibles avec un large éventail de ligands

La réaction de Heck est également importante dans les applications commerciales. Par exemple, les produits pharmaceutiques montelukast (asthme), naproxen (AINS), eletriptan (migraines) et rilpivirine (VIH) ont tous utilisé des réactions de Heck dans leur synthèse. Les réactions de Sonogashira ont été utilisées dans la synthèse de la terbinafine (fongicide). La réaction de Negishi n'est généralement pas utilisée pour la synthèse à grande échelle en raison de la toxicité associée aux balances et de la sensibilité à l'eau et à l'oxygène, mais elle s'est avérée très utile dans la synthèse de produits naturels.

L'élargissement constant du champ d'application du couplage de Suzuki et des réactions connexes s'explique en partie par l'expansion de la recherche, du développement et de la disponibilité de nouveaux composés organoborés et de complexes catalytiques à base de métaux de transition. La vibration in situ fournit des informations importantes dans la synthèse de ces réactifs et catalyseurs en ce qui concerne l'activité et la structure, comme la façon dont les ligands sont liés. En outre, les intermédiaires qui se forment au cours des réactions de couplage sont observés et identifiés par spectroscopie vibrationnelle in situ. Dans le cadre du développement de procédés chimiques et des balances, l'étude de l'effet des variables de réaction telles que la température, le taux de dosage et l'agitation sur les réactions de couplage permet d'optimiser les synthèses.

Pour ces raisons, les spectroscopies vibrationnelles in situ ReactIR et ReactRaman sont des outils précieux dans l'étude des réactions de Suzuki et des réactions de couplage apparentées. En outre, pour garantir la sécurité du processus et soutenir les études sur l'effet des variables de réaction, EasyMax et EasyMax HFCal sont importants pour quantifier la cinétique et la thermodynamique de la réaction. Dans les situations où des échantillons de réaction sont nécessaires pour des tests hors ligne, EasySampler permet de prélever et de diluer des échantillons sans surveillance et de manière automatisée - sans perturber la réaction.

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