Химия в непрерывном потоке

Оборудование для проточной химии обычно состоит из насосов, которые транспортируют реагенты, реагенты и растворители в реакционные петли, которые вводят небольшие объемы реагентов. Они подаются в смесительный узел, где потоки реагентов объединяются и подаются в змеевиковый реактор для обеспечения необходимого времени пребывания в реакции. Затем реакционная смесь может быть подана в колонный реактор, содержащий твердые реагенты, катализаторы или поглотители. Встроенный регулятор обратного давления контролирует давление в системе, а встроенная аналитика часто используется для получения информации о производительности реакции.

Кроме того, ИК-Фурье-спектроскопия in situ может обеспечить обратную связь в режиме реального времени для упреждающего улучшения реакции. Например, данные ИК-Фурье спектроскопии in-situ можно использовать для смягчения последствий неидеального потока и контроля скорости добавления реагентов, что приводит к улучшению профиля смешивания.

В последние годы значительно расширились масштабы и разнообразие реакций, выполняемых с использованием химии непрерывного потока, особенно в секторах фармацевтики, тонкой химии, зеленой химии, каталитических реакций и химии полимеров. Большая часть этого роста связана с химическими составами, которые создают проблемы для масштабирования в традиционных периодических процессах, особенно в потенциально опасных процессах. Примеры включают:

• Реакции гидрирования
• Окисления
• Галогенации
• Азотирование
• Диазотизации
• Реакции Гриньяра
• Реакции с участием токсичных газов

Проточная химия повышает безопасность, обеспечивая более безопасное обращение с реагентами, которые могут представлять опасность для здоровья человека. Еще одним важным применением является управление стереохимией, поскольку проточные системы позволяют точно регулировать реакционные переменные для эффективного управления эпимеризацией.

Кроме того, проточная химия хорошо подходит для реакций с ограниченным количеством исходных материалов, где предпочтительно проведение мелкомасштабных реакций.

При интеграции с процессно-аналитической технологией (PAT) проточная химия обеспечивает быстрый анализ, оптимизацию и масштабирование химических реакций. Непрерывный мониторинг в режиме реального времени позволяет исследователям отслеживать стационарные условия, быстро устранять отклонения от технологического процесса и выявлять реактивные промежуточные продукты.

Используя такие методы, как спектроскопия ослабленного общего отражения (ATR), каждая функциональная группа в веществе демонстрирует уникальный спектральный отпечаток, который можно отслеживать с течением времени. Это обеспечивает непрерывное измерение концентраций компонентов относительно условий процесса, что дает ценную информацию о времени и параметрах, необходимых для достижения и поддержания устойчивого состояния.

1. Цинь, И., Айеса, У., Левек, Ф. и Цзи, Ю. (2025). Новое применение жидкостной хроматографии с прямым впрыском (DILCTM) в качестве технологии анализа процессов в реальном времени для проточных реакций. ChemRxiv. https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-c3680
2. Келли, С.М., Лебл, Р., Малиг, Т.С., Басс, Т.М., Куммли, Д., Калдре, Д., Орчел, У., Трёндлин, Л., Линдер, Д., Седельмайер, Д., Бахман, С., Хан, К., Чжан, Х. и Госселин, Ф. (2024). Синтез высокофункционализированного хиназолинового органоцинка с получением ингибитора KRAS G12C Divarasib (GDC-6036), что стало возможным с помощью химии в непрерывном потоке. Исследования и разработки в области органических процессов, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Мурбах-Оливейра, Г., Актюрк, И., Надь, З. К., и Томпсон, Д. Х. (2024). Разработка процессов и кинетический анализ в зеленом синтезе ломустина. Исследования и разработки органических процессов. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
4. Ван, Х., Цуй, Ю., Ши, Дж., Тао, С., и Чжу, Г. (2023). Пористый углерод поддерживал кислотно-основные сайты Льюиса в качестве безметалловых катализаторов для карбонилирования глицерина мочевиной. Прикладной катализ. B, Экология, 330, 122457. https://doi.org/10.1016/j.apcatb.2023.122457
5. Ванг, З., Жерарди, Р., Гаурон, Г., Дамблон, К., и Монбалиу, Ж. М. (2019). Органокаталитическое получение циклических органических карбонатов без растворителей в условиях масштабируемого непрерывного потока. Реакционная химия и инженерия, 4(1), 17–26. https://doi.org/10.1039/c8re00209f
6. Харпер, К. С., Москетта, Э. Г., Бордавекар, С., и Виттенбергер, С. Д. (2019). Проточная химическая платформа с лазерным приводом для масштабирования фотохимических реакций с видимым светом. ACS Central Science, 5(1), 109–115. https://doi.org/10.1021/acscentsci.8b00728
7. Ванг, З., Жерарди, Р., Гаурон, Г., Дамблон, К., и Монбалиу, Ж. М. (2019). Органокаталитическое получение циклических органических карбонатов без растворителей в условиях масштабируемого непрерывного потока. Реакционная химия и инженерия, 4(1), 17–26. https://doi.org/10.1039/c8re00209f
8. Данн, А. Л., Лейтч, Д. К., Журне, М., Мартин, М. Т., Табет, Э. А., Кертис, Н. Р., Уильямс, Г. Д., Госс, К. А., Шоу, Т., О'Хара, Б., Уэйд, К. Э., Точек, М. А., и Лю,. (2018). Селективное йодирование в непрерывном потоке на основе прямого спектроскопического наблюдения уравновешивающих региоизомеров ариллития. Металлоорганические соединения, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
9. Жерарди, Р., Эммануэль, Н., Тупи, Т., Кассин, В., Чибалонза, Н. Н., Шмитц, М., и Монбалиу, Д. М. (2018). Органическая химия в непрерывном потоке: успехи и подводные камни на стыке современных социальных проблем. Европейский журнал органической химии, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149
10. Стротман, Н. А., Тан, Ю. С., Пауэрс, К. В., Сумейлан, М., и Леунг, С. (2018). Разработка безопасного и высокопроизводительного подхода к непрерывному производству 4-(2-гидроксиэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида. Исследование и разработка органических процессов, 22(6), 721–727. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00100
11. Фицпатрик, Д. Э., и Лей, С. В. (2018). Инженерная химия для будущего химического синтеза. Тетраэдр, 74(25), 3087–3100. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.08.050
12. Галаверна, Р., Брейткрайц, М. К., и Пастр, Д. С. (2018). Конверсия d-фруктозы в 5-(гидроксиметил)фурфуррол: оценка условий периодического и непрерывного потока с помощью планирования экспериментов и встроенного ИК-Фурье-мониторинга. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 6(3), 4220–4230. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.7b04643
13. Янг, Х., Мартин, Б., и Шенкель, Б. (2018). Производство и потребление диазометана по требованию в многоступенчатых системах непрерывного действия. Исследование и разработка органических процессов, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302
14. Ли, Б., Гиннесс, С. М., Хогланд, С., Фихтнер, М., Ким, Х., Ли, С., Магуайр, Р. Дж., Маквильямс, Д. С., Мустакис, Д., Раггон, Д. В., Кампос, Д., Восс, К. Р., Соходски, Э., Фейок, Б., Мурнен, Х. К., Гонсалес, М., Джонсон, М. Р., Лу, Дж., Фэн, Х., . . . Ву, Б. (2018). Непрерывное производство безводного трет-бутилгидропероксида в нонане с использованием мембранной первапорации и его применение в проточном окислении Γ-бутиролактама. Исследование и разработка органических процессов, 22(6), 707–720. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00083
15. Педерсен, М., Сковби, Т., Мили, М. Дж., Дам-Йохансен, К., и Киил, С. (2018). Реконструирование серийного синтеза активного фармацевтического ингредиента (АФИ) на основе Гриньяра в поточный процесс для получения мелитрасена гидрохлоридрасина. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368
16. Хантер, С. М., Сюзанна, Ф., Уиттен, Р., Хартвиг, Т., и Шиллинг, М. Б. (2018). Методология проектирования процессов металлоорганической химии в системах непрерывного действия. Тетраэдр, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020
17. О'Брайен, А. Г., Риччи, Э. М., и Журне, М. (2018). Обезвоживание нерастворимого побочного продукта мочевины позволяет конденсировать DCC и малоновую кислоту в потоке. Organic Process Research & Development, 22(3), 399–402. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00375
18. Фицпатрик, Д. Э., Маужан, Т., Эванс, А. С., и Лей, С. В. (2018). По всему миру автоматизированная оптимизация и непрерывный синтез фармацевтических агентов, работающих через облачный сервер. Angewandte Chemie, 57(46), 15128–15132. https://doi.org/10.1002/anie.201809080
19. Хок, К. Дж., и Кенигс, Р. М. (2018). Образование соединений Диазо в Continuous-Flow. Chemistry, 24(42), 10571–10583. https://doi.org/10.1002/chem.201800136
20. Борн, С. К., Эдвардс, К. Э. Р., Мартин, Б., и Дженсен, К. Ф. (2018). Непрерывная генерация и разделение дифенилфосфорилазида по требованию. Тетраэдр, 74(25), 3137–3142. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.01.026
21. Чибалонза, Н. Н., Жерарди, Р., Альсафра, З., Эппе, Г., и Монбалиу, Ж. М. (2018). Универсальная стратегия непрерывного потока на биооснове для производства 3-бутен-1,2-диола и винилэтиленкарбоната из эритритола. Зеленая химия, 20(22), 5147–5157. https://doi.org/10.1039/c8gc02468e
22. Тайсривонгс, Д. А., Набер, Д. Р., Рогус, Н. Дж., и Спенсер, Г. (2018). Разработка проточной химической реакции металлоорганических соединений в масштабе опытной установки для производства Verubecestat. Органические исследования и разработки, 22(3), 403–408. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00385
23. Чибалонза, Н. Н., и Монбалиу, Д. М. (2017). Возвращаясь к деоксидидегидратации глицерина в направлении аллилового спирта в условиях непрерывного потока. Зеленая химия, 19(13), 3006–3013. https://doi.org/10.1039/c7gc00657h
24. Ли, Х., Ширан, Д. В., Клаузен, А., Фанг, И., Био, М. М., и Бадер, С. Д. (2017). Проточная асимметричная пропаргилация: разработка непрерывных процессов получения хирального Β-аминоспирта. Angewandte Chemie, 56(32), 9425–9429. https://doi.org/10.1002/anie.201704882
25. Плутшак, М. Б., Пибер, Б., Гилмор, К., и Сибергер,. Х. (2017). Автостопом по химии потока. Химические обзоры, 117(18), 11796–11893. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00183