Cinética da Reação

A cinética da reação fornece uma medição das taxas de reação, os fatores que afetam a velocidade de uma reação química e as informações sobre os mecanismos de reação. Entender a cinética de uma reação é fundamental para poder controlar uma reação e direcionar o resultado desejado da reação. Ao testar e identificar como as variáveis afetam a taxa de uma reação, os produtos são otimizados e os subprodutos são reduzidos.

A partir da investigação da cinética da reação, são determinadas as ordens das etapas elementares em uma reação e a ordem geral da reação. É importante conhecer a ordem de uma reação porque ela define a relação entre a concentrações dos reagentes e a taxa da reação. Por exemplo, se uma reação é a segunda ordem geral, significa que a taxa de reação aumenta de acordo com o quadrado da concentração dos reagentes. A ordem dos reagentes individuais é determinada e reflete o quanto a concentração de um reagente individual acelera ou desacelera uma reação. 

A Espectroscopia Molecular In-situ Gera Informações sobre a Taxa Cinética

Medir alterações na concentração da espécie da reação como uma função de tempo sob condições de reação reais, espectroscopia in-situ, como ReactIR e ReactRaman, fornece informações importantes para os estudos da cinética química. Normalmente a cinética da reação química é calculada a partir dos estudos iniciais de taxa. Um reagente é mantido em uma concentração artificialmente alta, de forma que a concentração é eficazmente constante, e as taxas cinéticas são calculadas a partir da alteração na concentração de outro reagente. Devido aos impedimentos associados à análise off-line, a maioria das alterações de concentração nunca são capturadas além dos primeiros poucos minutos, então o experimento deve ser repetido várias vezes sob condições variadas.

Em contraste, o ReactIR e o ReactRaman fornecem dados contínuos durante a reação, permitindo o cálculo de equações de taxa com menos experimentos, como resultado da natureza abrangente dos dados.

Amostragem de Reação In-situ para Apoiar a Análise por Métodos Analíticos Off-line

Quando as sínteses exigem análise off-line por HPLC, NMR ou MS, o EasySampler fornece amostras da reação sem afetar a mistura da reação. O sistema extrai um a amostra da reação automaticamente em intervalos de tempo predefinidos, as resfria e as dilui para preparar a análise. Além de fornecer as informações cinéticas necessárias, o EasySampler fornece amostras para análise quantitativa off-line por cromatografia, que pode ser usada para calibrar as medidas espectroscópicas através de métodos univariados ou multivariados. Esses conjuntos de calibração permitem que o ReactIR e ReactRaman forneçam medições quantitativas diretas em tempo real nas misturas de reação.

O valor das medições in-situ para obter as informações cinéticas:

• Meça os dados de concentração vs. tempo para reagentes e produtos durante toda a duração da reação, de forma que nenhuma informação seja perdida
• Ative experimentos ricos em dados para técnicas de cinética avançada, como RPKA
• Reduza o número de experimentos necessários para determinar as constantes da taxa, as equações da taxa e outras importantes informações cinéticas
• Teste rapidamente os efeitos das variáveis da reação sobre o resultado da reação
• Obtenha informações completas para corroborar os mecanismos de reação postulados 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Os autores relatam um novo método para reações de substituição mediadas por SO₂F₂ iniciadas a partir de ácido carboxílico. Eles determinaram que a ativação do ácido mediada por SO₂F₂ forma um anidrido transiente intermediário que se transforma no fluoreto de acila análogo. Eles também relatam que o cloreto ou brometo de tetrabutilamônio aceleram a formação de fluoreto de acila.

As medições do ReactIR fornecem informações sobre o mecanismo da reação do ácido 3-fenilpropanoico mediada por fluoreto de sulfurila até o fluoreto de acila correspondente por detectar o anidrido transiente intermediário e monitorar uma faixa a 1846 cm^-1 associada à formação do produto de fluoreto de acila. Além disso, as medições do ReactIR mostraram que a taxa de conversão do fluoreto de acila foi aprimorada com a presença dos haletos de tetrabutilamônio. Ao monitorar a formação e conversão do anidrido intermediário através do pico de 1820 cm^-1 C=O, os autores mostraram que os haletos de tetrabutilamônio aceleram a conversão do anidrido para o fluoreto de acila. Além disso, usar dados de IR com modelagem cinética através do COPASI (Complex Pathway Simulator, simulador de via complexa), eles encontraram forte apoio para o mecanismo que propuseram para o processo de aceleração de haletos.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

A funcionalidade de análise de HPLC on-line de misturas reativas é muito útil nos casos em que as medições espectroscópicas in-situ são menos viáveis devido à sobreposição de picos espectrais ou baixa concentração de espécies chaves. Os autores relatam o desempenho de um sistema de monitoramento da reação que gera uma amostra temporizada a partir de uma mistura reativa contida em uma caixa de luvas, dilui a amostra, passa-a para uma HPLC que reside fora da caixa de luvas para análise e, em seguida, prepara todo o sistema para a próxima amostra de reação. Um microprocessador manuseia e automatiza as etapas desse sistema. Eles empregaram esse novo sistema para monitorar a cinética da reação para uma série de aminações de Buchwald-Hartwig. As várias reações de aminações mostraram perfis interessantes e um pouco inesperados. Por exemplo, as sínteses de aloareno de iodobenzeno e bromobenzeno mostraram perfis distintos, que não demonstraram cinética clássica.

Um componente chave nesse sistema automatizado é o sensor EasySampler usado para retirar uma amostra de reação diluída e colocá-la em uma bomba de seringa que, por sua vez, envia a amostra para um loop de injeção em uma nanoválvula. Sob controle de computador, o loop de injeção é alinhado entre a bomba de HPLC e a coluna para injeção e análise da amostra. O sistema automaticamente enxágua as linhas e enche o sensor EasySampler com diluente, em preparação para retirada da próxima amostra. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Os autores indicam a importância do tetracarboxílico de di-ródio como catalisador para reações com compostos diazo, nos quais o nitrogênio é eliminado e intermediários de metal carbeno transiente são formados. Esses catalisadores se provaram úteis para várias sínteses, incluindo ciclopropanos enantiosseletivos. Devido ao custo do ródio e a outros fatores, eles estavam interessados em investigar ciclopropanações usando esses catalisadores de ródio em cargas muito baixas. Especificamente, eles investigaram a cinética da ciclopropanação usando vários catalisadores de di-ródio quirais para determinar seu desempenho relativo em cargas baixas do catalisador.

As medições in-situ FTIR usando a tecnologia ReactIT provaram ser um meio ideal para investigar essas reações monitorando a taxa de desaparecimento do pico IR de azida a 2103 cm-1. A cinética das ciclopropanações para vários catalisadores diferentes foi medida, mas os pesquisadores decidiram explorar mais um dos catalisadores com taxas mais lentas, pois ele demonstrou o nível mais alto de enantiosseletividade. Eles descobriram que reduzir a carga do catalisador de 0,0025 mol% para 0,001 mol% fez com que a enantiosseletividade diminuísse. Para alcançar a alta enantiosseletividade em cargas mais baixas do catalisador, vários experimentos foram realizados com uma variedade de solventes e condições de reação. Eles descobriram que o carbonato de dimetilo se mostrou ser um solvente superior para alcançar cargas mais baixas e alta enantiosseletividade. Os pesquisadores aplicaram essas novas informações à síntese de um importante intermediário na síntese de um medicamento de Hepatite C, resultando em um aumento de 200 vezes na carga do catalisador, com enantiosseletividade maior.

Obtenha informações detalhadas sobre cinética de reação, mecanismos e vias. Dê suporte a um aumento seguro e otimizado de escala da química.  A espectroscopia in-situ do ReactIR e ReactRaman oferece monitoramento em tempo real das reações químicas para sínteses de fluxo contínuo e em lote. 

• Desenvolva perfis de tendências em tempo real para espécies de reação-chave: reagentes, intermediários, produtos e subprodutos
• Obtenha informações ricas em dados para a análise cinética tradicional ou métodos de Análise Cinética do Progresso da Reação (RPKA)
• Monitore as reações quando for difícil, impossível ou indesejável remover uma amostra para análise off-line: baixa temperatura, alta temperatura/pressão, reagentes viscosos, tóxicos, reações altamente energéticas, sensibilidade ao ar/umidade, intermediários de transição
• Investigue os principais estágios de uma reação ou processo, como o início da reação, período de indução, acúmulo, conversão e ponto final. Detecte quedas ou elevação da reação. Determine rapidamente o efeito das variáveis nas reações.
• Aumente a compreensão dos processos de cristalização da solução com o ReactRaman para monitorar a forma cristalográfica e o polimorfismo, e o ReactIR para investigar os efeitos de solventes e a supersaturação. 

O EasySampler é uma tecnologia automatizada e autônoma que fornece amostras representativas e reprodutíveis. A tecnologia baseada em sensor tem um microbolso que colhe amostras a qualquer momento, resfria in-situ e dilui para obter amostras off-line prontas para análise. 

O EasySampler apoia a compreensão da reação ao fornecer amostras sob demanda. A amostragem é realizada em condições de reação, tornando-a realmente representativa. As amostras, assim que forem coletadas e marcadas com a hora, podem ser analisadas através de métodos analíticos off-line, e o resultado reintegrado ao fluxo de dados. Um valor adicional está na qualidade de dados superior através da coleta de dados perfeita e automática. A maior exatidão e precisão da amostragem automatizada fornece resultados analíticos de qualidade superior em comparação à amostragem manual. 

O conhecimento aprofundado da cinética da reação química e os mecanismos das etapas da reação  aceleram o desenvolvimento e a otimização dos processos. Reaction Lab é uma ferramenta de modelagem que fornece conhecimento aprofundado sobre a cinética das etapas de reação em um processo. Ele auxilia na otimização dessas reações ao representar os efeitos de uma faixa de variáveis simultaneamente, revelando então o melhor conjunto de condições operacionais para a reação. O Reaction Lab facilita a compreensão dos mecanismos de reação e permite que os processos sejam projetados de forma mais eficaz com base nessas informações. O modelo de cinética também permite maior compreensão da robustez potencial de uma reação. A resposta da reação ao efeito de parâmetros e condições específicas variantes pode ser observada e superfícies de resposta geradas, fornecendo informações sobre as compensações entre rendimento/impureza.

Para obter o valor máximo da modelagem cinética, é importante usar dados experimentais dos métodos analíticos. O Reaction Lab armazena dados de métodos on-line e off-line. Os dados experimentais permitem o cálculo de constantes de taxa precisas e energias de ativação para uso em modelos. Para reações muito rápidas, ou para reações que, por vezes, mostram períodos de rápida alteração na composição, mais pontos de dados são necessários em relação ao que os métodos off-line podem fornecer. A análise espectroscópica em tempo real in situ com o ReactIR ou ReactRaman é ideal para essas situações, bem como para reações que têm analitos instáveis ou quando é difícil ou perigoso avaliar uma amostra. Em todos os casos, os dados experimentais e precisos para cinética exigem excelente controle da temperatura das reações, conforme fornecido por reatores químicos automatizados. 

A combinação de PAT in situ e do modelo de cinética do Reaction Lab suporta o desenvolvimento de processos robustos e escaláveis ao garantir que as etapas individuais da reação sejam bem compreendidas e totalmente otimizadas.  

• Perfil de Impureza de Reações Químicas
  
• Química de fluxo contínuo
• Transferência de Calor e Aumento de Escala
• Transferência de Massa e Taxa da Reação
• Cristalização e Recristalização

Uma seleção de estudos da cinética da reação química em periódicos científicos recentes está abaixo.

• Bispo, F. J. S., Kartnaller, V., & Cajaiba, J. (2019). Controlling Nitrogen Oxide (NOx) Emissions from Exothermic Nitrogen Generation Systems for Application in Subsea Environments. ACS Omega, 4(26), 21985–21992
  
  
• Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243
  
  
• Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674
  
  
• Fath, V., Lau, P., Greve, C., Kockmann, N., & Röder, T. (2020). Efficient Kinetic Data Acquisition and Model Prediction: Continuous Flow Microreactors, Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Self-Modeling Curve Resolution. Organic Process Research & Development, 24(10), 1955–1968
  
  
• Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686
  
  
• Gray, M., Hines, M. T., Parsutkar, M. M., Wahlstrom, A. J., Brunelli, N. A., & RajanBabu, T. V. (2020). Mechanism of Cobalt-Catalyzed Heterodimerization of Acrylates and 1,3-Dienes. A Potential Role of Cationic Cobalt(I) Intermediates. ACS Catalysis, 10(7), 4337–4348
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., & Marciniec, B. (2020). Dialkenylgermanes as Precursors of Silsesquioxane‐based Macromolecular Structures. Chemistry – an Asian Journal, 15(10), 1598–1604
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., Januszewski, R., & Marciniec, B. (2020). Introduction of organogermyl functionalities to cage silsesquioxanes. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003), 49(16), 5055–5063
  
  
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689
  
  
• Li, S.-S., & Wang, J. (2020). Cu(I)/Chiral Bisoxazoline-Catalyzed Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement of Sulfonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry, 85(19), 12343–12358
  
  
• Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C., & Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937
  
  
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428
  
  
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org
  
  
• Milella, F., & Mazzotti, M. (2019). Estimation of the Growth and the Dissolution Kinetics of Ammonium Bicarbonate in Aqueous Ammonia Solutions from Batch Crystallization Experiments. Crystal Growth & Design, 19(10), 5907–5922
  
  
• Regenauer, N. I., Jänner, S., Wadepohl, H., & Roşca, D. (2020). A Redox‐Active Heterobimetallic N‐Heterocyclic Carbene Based on a Bis(imino)pyrazine Ligand Scaffold. Angewandte Chemie International Edition, 59(43), 19320–19328
  
  
• Rodič, P., Lekka, M., Andreatta, F., Fedrizzi, L., & Milošev, I. (2020). The effect of copolymerisation on the performance of acrylate-based hybrid sol-gel coating for corrosion protection of AA2024-T3. Progress in Organic Coatings, 147, 105701
  
  
• Rogers, J. A., & Popp, B. V. (2019). Operando Infrared Spectroscopy Study of Iron-Catalyzed Hydromagnesiation of Styrene: Explanation of Nonlinear Catalyst and Inhibitory Substrate Dependencies. Organometallics, 38(23), 4533–4538
  
  
• Schenk, C., Biegler, L. T., Han, L., & Mustakis, J. (2020). Kinetic Parameter Estimation from Spectroscopic Data for a Multi-Stage Solid–Liquid Pharmaceutical Process. Organic Process Research & Development, 25(3), 373–383
  
  
• Svatunek, D., Eilenberger, G., Denk, C., Lumpi, D., Hametner, C., Allmaier, G., & Mikula, H. (2020). Live Monitoring of Strain‐Promoted Azide Alkyne Cycloadditions in Complex Reaction Environments by Inline ATR‐IR Spectroscopy. Chemistry – a European Journal, 26(44), 9851–9854
  
  
• Towns, E. N., Guo, J., O’Brien, A., & Bondi, R. W. (2020). A Method for Real Time Detection of Reaction Endpoints Using a Moving Window T-Test of in Situ Time Course Data. Chemrxiv.org
  
  
• Unno, J., & Hirasawa, I. (2020). Parameter Estimation of the Stochastic Primary Nucleation Kinetics by Stochastic Integrals Using Focused-Beam Reflectance Measurements. Crystals, 10(5), 380
  
  
• Valera Lauridsen, J. M., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometálicos, 39(9), 1652–1657
  
  
• Verissimo Lobo, V. T., Pacheco Ortiz, R. W., Gonçalves, V. O. O., Cajaiba, J., & Kartnaller, V. (2020). Kinetic Modeling of Maleic Acid Isomerization to Fumaric Acid Catalyzed by Thiourea Determined by Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 24(6), 988–996
  
  
• Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170
  
  
• Zhang, Z., Klussmann, M., & List, B. (2020). Kinetic Study of Disulfonimide Catalyzed Cyanosilylation of Aldehyde Using a Method of Progress Rates. Synlett