Cinética de la reacción

La cinética de las reacciones ofrece una medición de las velocidades de las reacciones, los factores que afectan a la velocidad de una reacción química e información sobre los mecanismos de las reacciones. Comprender la cinética de una reacción es fundamental para poder controlar dicha reacción y dirigir el resultado deseado de la reacción. Al comprobar e identificar cómo afectan las variables a la velocidad de una reacción, se optimizan los productos y se reducen los productos secundarios.

A partir de la investigación de la cinética de las reacciones, se determina tanto el orden de cada uno de los pasos elementales de una reacción como el orden de la reacción en su conjunto. Es importante conocer el orden de una reacción, ya que este define la relación entre la concentración de reactivos y la velocidad de la reacción. Por ejemplo, si una reacción es de segundo orden en conjunto, significa que la velocidad de reacción aumenta por el cuadrado de la concentración de los reactivos. El orden de cada reactivo se determina y refleja cuánto acelera o ralentiza una reacción la concentración de un reactivo en particular. 

La espectroscopia molecular in situ genera información sobre la velocidad cinética

Al medir los cambios en la concentración de especies reactivas en función del tiempo y en condiciones de reacción reales, la espectroscopia in situ como la de ReactIR y ReactRaman aporta información fundamental para los estudios de cinética química. Normalmente, la cinética de reacción química se calcula a partir de estudios de la velocidad inicial. Un reactivo se somete a una concentración artificialmente alta de forma que el nivel de la concentración sea constante de manera efectiva y las velocidades cinéticas se calculan a partir del cambio en la concentración de otro reactivo. Debido a los impedimentos asociados al análisis fuera de línea, la mayoría de los cambios en la concentración nunca se capturan más allá de los primeros minutos, por lo que el experimento debe repetirse varias veces con distintas concentraciones.

En contraste, ReactIR y ReactRaman ofrecen datos continuados durante el transcurso de una reacción, lo cual permite calcular las leyes de velocidad con menos experimentos, como producto de la naturaleza exhaustiva de los datos.

Muestreo de reacción in situ para posibilitar el análisis a través de métodos analíticos fuera de línea

Cuando las síntesis se tienen que analizar fuera de línea mediante HPLC, NMR o MS, EasySampler proporciona muestras de reacción sin perturbar la mezcla de reacción. El sistema extrae automáticamente una muestra de reacción a intervalos temporales predefinidos, la enfría y la diluye a fin de prepararla para el análisis. Aparte de ofrecer información cinética necesaria, EasySampler proporciona muestras para el análisis cuantitativo fuera de línea mediante cromatografía que se pueden emplear para calibrar las mediciones espectroscópicas a través de métodos univariantes o multivariantes. Estos equipos de calibración permiten a ReactIR y ReactRaman proporcionar una medición cuantitativa directa en tiempo real con mezclas de reacción.

El valor que aportan las mediciones in situ para la obtención de información cinética:

• Medir los datos de concentración de los reactivos y los productos a lo largo del tiempo durante todo el proceso de la reacción para que no se pase por alto ninguna información.
• Posibilitar experimentos con abundancia de datos en procedimientos cinéticos avanzados tales como el RPKA.
• Reducir el número de experimentos necesarios para determinar las constantes de velocidad, las leyes de velocidad y otros datos cinéticos importantes.
• Comprobar con rapidez los efectos de las variables de la reacción sobre el resultado de esta.
• Obtener información completa para corroborar los mecanismos de reacción postulados. 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E. y Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Los autores plantean un método novedoso para las reacciones de sustitución mediadas por SO₂F₂ iniciadas a partir de ácidos carboxílicos. Determinaron que la activación acídica mediada por SO₂F₂ forma un producto anhídrido intermedio de transición que se transforma en el fluoruro de acilo análogo. Asimismo, refieren que el cloruro o bromuro de tetrabutilamonio acelera la formación del fluoruro de acilo.

Las mediciones de ReactIR aportaron información sobre el mecanismo de la reacción mediada por el fluoruro de sulfurilo del ácido 3-fenilpropiónico con el fluoruro de acilo correspondiente mediante la detección del producto anhídrido intermedio de transición, así como mediante el seguimiento de una franja a 1846 cm^–1 asociada a la formación del producto de fluoruro de acilo. Además, las mediciones de ReactIR mostraron que la velocidad de conversión al fluoruro de acilo se potenció con la presencia de los haluros de tetrabutilamonio. Mediante el seguimiento de la formación y conversión del producto anhídrido intermedio mediante el pico de C=O de 1820 cm^–1, los autores demostraron que los haluros de tetrabutilamonio aceleran la conversión del anhídrido en el fluoruro de acilo. Además, sirviéndose de los datos IR con la creación de modelos cinéticos mediante COPASI (Complex Pathway Simulator), hallaron un sólido respaldo del mecanismo que proponían para el proceso de aceleración de los haluros.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S. y Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

La posibilidad de efectuar análisis en línea por HPLC de las mezclas de reacción resulta muy útil en situaciones en las que las mediciones espectroscópicas in situ resultan menos factibles debido al solapamiento de picos espectrales o a la baja concentración de especies clave. Los autores dejaron constancia del desarrollo de un sistema de control de las reacciones que extrae una muestra cronometrada de una mezcla de reacción contenida en una caja de guantes, diluye la muestra, la pasa a un HPLC alojado fuera de la caja de guantes para su análisis y luego prepara todo el sistema para la siguiente muestra de reacción. Un microprocesador gestiona y automatiza los pasos de este sistema. Emplearon este nuevo sistema para hacer un seguimiento de la cinética de las reacciones en una serie de aminaciones de Buchwald-Hartwig. Las diversas reacciones de aminación presentaron perfiles interesantes y hasta cierto punto imprevistos. Por ejemplo, las síntesis que usan los haluros de arilo yodobenzeno y bromobenzeno presentaron perfiles diferenciados que no manifestaron la cinética clásica.

Un componente clave de este sistema automatizado es el sensor EasySampler, que sirve para extraer una muestra de reacción diluida y suministrarla a una bomba de jeringa, que a su vez envía la muestra a un ciclo de inyección en una nanoválvula. Bajo control informático, el ciclo de inyección se alinea entre la bomba de HPLC y la columna para la inyección y el análisis de la muestra. El sistema irriga automáticamente las líneas y llena el sensor EasySampler de diluyente en preparación para la extracción de la próxima muestra. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G. y Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Los autores señalan la importancia de los tetracarboxilatos de dirrodio como catalizadores para las reacciones con diazocompuestos, en las que se elimina el nitrógeno y se forman productos intermedios de carbenos metálicos de transición. Estos catalizadores han demostrado ser útiles para una serie de síntesis entre las que se incluyen las ciclopropanaciones enantioselectivas. Debido al coste del rodio y a otros factores, estaban interesados en investigar las ciclopropanaciones usando estos catalizadores de rodio con cargas muy bajas. En concreto, investigaron la cinética de la ciclopropanación empleando una serie de catalizadores quirales de dirrodio disponibles desde hace poco a fin de determinar su rendimiento relativo con cargas reducidas de catalizador.

Las mediciones por FTIR in situ con la tecnología ReactIR demostraron ser un medio ideal para investigar estas reacciones haciendo un seguimiento de la velocidad de desaparición del pico IR de acidas a 2103 cm–1. Se midió la cinética de las ciclopropanaciones de una serie de catalizadores distintos, pero los investigadores optaron por seguir explorando uno de esos catalizadores a velocidades más reducidas, ya que este fue el que presentó el mayor nivel de enantioselectividad. Observaron que, al reducir la carga del catalizador de 0,0025 mol% a 0,001 mol%, disminuyó la enantioselectividad. Para lograr una elevada enantioselectividad con las cargas de catalizador más bajas, se llevaron a cabo una serie de experimentos con varios disolventes y en diversas condiciones de reacción. Observaron que el carbonato de dimetilo demostró ser un disolvente superior para lograr tanto cargas más bajas como una elevada enantioselectividad. Los investigadores aplicaron esta nueva información a la síntesis de un producto intermedio importante para la síntesis de un fármaco contra la hepatitis C, y el resultado fue que se redujo 200 veces la carga del catalizador incluso con una mayor enantioselectividad.

Obtenga información detallada sobre la cinética, los mecanismos y las vías de las reacciones. Posibilite un escalado seguro y optimizado de la química. La espectroscopia ReactIR y ReactRaman proporciona un control in situ y en tiempo real de las reacciones químicas para la síntesis por lotes y de flujo continuo. 

• Desarrolle perfiles de tendencias en tiempo real de especies de reacciones clave: reactivos, productos intermedios, productos y productos secundarios.
• Obtenga información repleta de datos para los métodos tradicionales de análisis cinético o análisis cinético del progreso de la reacción (RPKA).
• Controle las reacciones en las que resulte difícil, imposible o inapropiado extraer una muestra para un análisis fuera de línea (baja temperatura, temperatura o presión elevadas, viscosidad, reactivos tóxicos, reacciones altamente energéticas, sensibilidad al aire o a la humedad, productos intermedios de transición...).
• Investigue las etapas clave de una reacción o proceso, como el inicio de la reacción, el periodo de inducción, la acumulación, la conversión y el punto final. Detecte el bloqueo o las alteraciones de la reacción. Determine rápidamente el efecto de las variables en las reacciones.
• Comprenda mejor los procesos de cristalización de soluciones con ReactRaman para controlar la forma cristalográfica y el polimorfismo, y ReactIR para investigar los efectos de los disolventes y la supersaturación. 

EasySampler es una tecnología automatizada y no supervisada que ofrece muestras representativas y reproducibles. La tecnología con sensor presenta un microrreceptáculo que toma muestras en cualquier momento, las enfría in situ y las diluye para que estén listas para analizarlas fuera de línea. 

EasySampler permite comprender las reacciones al ofrecer muestras a petición. El muestreo se lleva a cabo en condiciones de reacción, lo que hace que resulte realmente representativo. Una vez que se han tomado las muestras y se les ha puesto fecha, se pueden analizar por métodos analíticos fuera de línea, y el resultado se puede reintegrar en el flujo de datos. Otro de sus puntos fuertes reside en el aumento de la calidad de los datos mediante la recogida automática e impecable de los datos. La exactitud y la precisión superiores del muestreo automatizado aportan una mayor calidad que el muestreo manual. 

Conocer en profundidad la cinética de reacción química y los mecanismos de los pasos de las reacciones acelera el desarrollo y la optimización de los procesos. Reaction Lab es una herramienta de creación de modelos que aporta conocimientos en profundidad sobre los pasos de la cinética de la reacción en un proceso. Ayuda a optimizar estas reacciones mediante la creación de modelos de los efectos de una serie de variables simultáneamente, gracias a lo cual revela cuáles son las condiciones de funcionamiento idóneas para la reacción. Reaction Lab ayuda a entender los mecanismos de reacción y permite diseñar los procesos con mayor eficacia a partir de esta información. La creación de modelos cinéticos también permite conocer mejor la posible robustez de una reacción. Permite observar la respuesta de la reacción ante el efecto de parámetros y condiciones variables específicos, así como las superficies de respuesta generadas que aportan información para las compensaciones entre rendimiento e impureza.

Para sacar el máximo partido de la creación de modelos cinéticos, es importante emplear datos experimentales procedentes de métodos analíticos. Reaction Lab admite datos procedentes de métodos tanto en línea como fuera de línea. Los datos experimentales permiten calcular con exactitud las constantes de velocidad y las energías de activación que hay que usar en los modelos. En el caso de reacciones muy rápidas o que, en ocasiones, presentan periodos de cambios rápidos en su composición, se requieren más puntos de datos de los que pueden aportar los métodos fuera de línea. El análisis espectroscópico in situ y en tiempo real mediante ReactIR o ReactRaman resulta ideal en estas situaciones, así como para las reacciones con analitos inestables o en las que acceder a una muestra resulta complicado o peligroso. En todo caso, la obtención de datos experimentales exactos para la cinética requiere el excelente control de temperatura de las reacciones que aportan los reactores químicos automatizados. 

La combinación de PAT in situ con la creación de modelos cinéticos con Reaction Lab permite desarrollar procesos robustos y escalables, y todo ello asegurando que todos y cada uno de los pasos de la reacción se entiendan bien y se optimicen a fondo.  

• Determinación de perfiles de impurezas de las reacciones químicas
  
• Procesos químicos de flujo continuo
• Transferencia de calor y escalado
• Transferencia de masa y velocidad de las reacciones
• Cristalización y recristalización

A continuación, se ofrece una selección de estudios sobre la cinética de reacción química publicados en revistas científicas recientes.

• Bispo, F. J. S., Kartnaller, V. y Cajaiba, J. (2019). Controlling Nitrogen Oxide (NOx) Emissions from Exothermic Nitrogen Generation Systems for Application in Subsea Environments. ACS Omega, 4(26), 21985–21992
  
  
• Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J. y Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243
  
  
• Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. y Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674
  
  
• Fath, V., Lau, P., Greve, C., Kockmann, N. y Röder, T. (2020). Efficient Kinetic Data Acquisition and Model Prediction: Continuous Flow Microreactors, Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Self-Modeling Curve Resolution. Organic Process Research & Development, 24(10), 1955–1968
  
  
• Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E. y Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686
  
  
• Gray, M., Hines, M. T., Parsutkar, M. M., Wahlstrom, A. J., Brunelli, N. A. y RajanBabu, T. V. (2020). Mechanism of Cobalt-Catalyzed Heterodimerization of Acrylates and 1,3-Dienes. A Potential Role of Cationic Cobalt(I) Intermediates. ACS Catalysis, 10(7), 4337–4348
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D. y Marciniec, B. (2020). Dialkenylgermanes as Precursors of Silsesquioxane‐based Macromolecular Structures. Chemistry – an Asian Journal, 15(10), 1598–1604
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., Januszewski, R. y Marciniec, B. (2020). Introduction of organogermyl functionalities to cage silsesquioxanes. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003), 49(16), 5055–5063
  
  
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J. y Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689
  
  
• Li, S.-S. y Wang, J. (2020). Cu(I)/Chiral Bisoxazoline-Catalyzed Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement of Sulfonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry, 85(19), 12343–12358
  
  
• Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C. y Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937
  
  
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S. y Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428
  
  
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S. y Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org
  
  
• Milella, F. y Mazzotti, M. (2019). Estimation of the Growth and the Dissolution Kinetics of Ammonium Bicarbonate in Aqueous Ammonia Solutions from Batch Crystallization Experiments. Crystal Growth & Design, 19(10), 5907–5922
  
  
• Regenauer, N. I., Jänner, S., Wadepohl, H. y Roşca, D. (2020). A Redox‐Active Heterobimetallic N‐Heterocyclic Carbene Based on a Bis(imino)pyrazine Ligand Scaffold. Angewandte Chemie International Edition, 59(43), 19320–19328
  
  
• Rodič, P., Lekka, M., Andreatta, F., Fedrizzi, L. y Milošev, I. (2020). The effect of copolymerisation on the performance of acrylate-based hybrid sol-gel coating for corrosion protection of AA2024-T3. Progress in Organic Coatings, 147, 105701
  
  
• Rogers, J. A. y Popp, B. V. (2019). Operando Infrared Spectroscopy Study of Iron-Catalyzed Hydromagnesiation of Styrene: Explanation of Nonlinear Catalyst and Inhibitory Substrate Dependencies. Organometallics, 38(23), 4533–4538
  
  
• Schenk, C., Biegler, L. T., Han, L. y Mustakis, J. (2020). Kinetic Parameter Estimation from Spectroscopic Data for a Multi-Stage Solid–Liquid Pharmaceutical Process. Organic Process Research & Development, 25(3), 373–383
  
  
• Svatunek, D., Eilenberger, G., Denk, C., Lumpi, D., Hametner, C., Allmaier, G. y Mikula, H. (2020). Live Monitoring of Strain‐Promoted Azide Alkyne Cycloadditions in Complex Reaction Environments by Inline ATR‐IR Spectroscopy. Chemistry – a European Journal, 26(44), 9851–9854
  
  
• Towns, E. N., Guo, J., O’Brien, A. y Bondi, R. W. (2020). A Method for Real Time Detection of Reaction Endpoints Using a Moving Window T-Test of in Situ Time Course Data. Chemrxiv.org
  
  
• Unno, J. y Hirasawa, I. (2020). Parameter Estimation of the Stochastic Primary Nucleation Kinetics by Stochastic Integrals Using Focused-Beam Reflectance Measurements. Crystals, 10(5), 380
  
  
• Valera Lauridsen, J. M., Cho, S. Y., Bae, H. Y. y Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657
  
  
• Verissimo Lobo, V. T., Pacheco Ortiz, R. W., Gonçalves, V. O. O., Cajaiba, J. y Kartnaller, V. (2020). Kinetic Modeling of Maleic Acid Isomerization to Fumaric Acid Catalyzed by Thiourea Determined by Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 24(6), 988–996
  
  
• Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G. y Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170
  
  
• Zhang, Z., Klussmann, M. y List, B. (2020). Kinetic Study of Disulfonimide Catalyzed Cyanosilylation of Aldehyde Using a Method of Progress Rates. Synlett