Desenvolvimento e aumento de escala de processos químicos

O EasyMax HFCal mede a liberação de calor e auxilia na otimização do lote

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). Uma Reação Baseada em Cloreto de Sulfurila de Fluxo Contínuo - Síntese de um Intermediário Chave em uma Nova Rota em Direção à Emtricitabina e Lamivudina. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146 

Os autores discutem o desenvolvimento de uma abordagem de fluxo contínuo para sintetizar um intermediário chave no núcleo de oxatiolano usado para fabricar os antirretrovirais Emtricitabina e Lamivudina. O intermediário é formado usando uma sequência de duas etapas: o cloreto de enxofre é reagido com um tioglicolato de mentonila para produzir um composto de cloreto de sulfenila que é então retido pelo acetato de vinila e clorado ainda mais. O aumento de escala em lote revelou que a sequência apresentava uma forte exoterma e que as condições de reação tiveram um efeito significativo no rendimento da reação, na formação do subproduto e na pureza do produto. Por exemplo, níveis excessivos de um subproduto de dicloroacetato se formaram quando a temperatura, a mistura e o tempo de residência não foram controlados com precisão. A implementação de uma abordagem de fluxo contínuo permitiu maior controle sobre a temperatura e a taxa de mistura, resultando em maior seletividade e segurança de expansão. 

A calorimetria de fluxo de calor desempenhou um papel importante na decisão de buscar uma abordagem de fluxo contínuo. Um sistema EasyMax HFCal  foi usado para medir o calor liberado durante a escala de lote como 242 kJ/mol durante a etapa de cloreto de sulfenila e 438 kJ/mol durante a etapa de adição de acetato de vinila. A partir disso, os autores previram aumentos de temperatura adiabáticos de 102−133 °C e 138−207 °C, respectivamente. Continuar com uma abordagem de lote, dadas exotermas tão fortes , exigiria o desenvolvimento de equipamentos/condições de processo desafiadores, como uma estratégia de resfriamento de reator ativo, alteração da taxa de dosagem de reagente, etc. 

FTIR, FBRM, NIR e Raman in-situ usados como PAT  

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., dizendo, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Projeto e Comercialização de um Processo de Produção Farmacêutica Contínua de Ponta a Ponta: Um Estudo de Caso de Planta Piloto. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

A manufatura contínua integrada (ICM) ganhou interesse como uma forma de combater os desafios impostos pelo processamento tradicional em lote na indústria farmacêutica (por exemplo, técnicas de fabricação ineficientes, problemas de controle de qualidade e vulnerabilidades da cadeia de suprimentos). Este artigo relata o desenvolvimento e a operação de uma planta piloto de fabricação contínua integrada (ICM) de ponta a ponta para a produção simplificada de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) de moléculas pequenas e comprimidos de um medicamento genérico comercializado. A planta realiza operações unitárias em seis áreas principais de processamento: alimentação, dissolução, e bypass de esclarecimento; cristalização reativa; filtração e ressuspensão; secagem; moldagem por extrusão-revestimento e recuperação de solvente. 

A tecnologia analítica de processo (PAT) foi usada para auxiliar na função do sistema e aderir a uma estratégia de projeto baseada em QbD. As sondas in-situ ParticleTrack FBRM e ReactIR 15 foram usadas no cristalizador reativo para medir a distribuição do comprimento da corda e determinar a concentração do reagente e o rendimento da reação. O PAT também foi usado na unidade de ressuspensão para determinar a distribuição do comprimento da corda dos cristais API e do reagente/solvente  conteúdo na pasta ressuspensa. Os métodos NIR e raman in-situ foram usados para medir solventes residuais, uniformidade de teor do API no polímero fundido e forma/cristalinidade do cristal.  

Reatores automatizados e sondas PAT in-situ ajudam a fornecer distribuição direcionada do tamanho do cristal

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Controle eficaz do tamanho do cristal por meio de um sistema integrado de cristalização, moagem úmida e recozimento Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

Os autores relatam o desenvolvimento de um novo sistema contínuo projetado para produzir um produto API com uma distribuição de tamanho de cristal alvo. O sistema integra funções de cristalização, moagem úmida e recozimento, resultando em um processo contínuo, estreitando efetivamente a distribuição do tamanho do cristal. O PAT foi integrado ao cristalizador e aos vasos de recozimento para apoiar o sistema e os objetivos de QbD relacionados. O ReactIR com uma sonda ATR-FTIR foi usado em ambos os vasos para monitorar a concentração da fase líquida e fornecer informações sobre o estado de supersaturação. As sondas ParticleTrack FBRM foram usadas em ambos os vasos para fornecer informações sobre a nucleação e o crescimento do cristal e para controlar a nucleação em apoio à obtenção do tamanho do cristal alvo. Um reator de laboratório automatizado OptiMax  foi usado como cristalizador e o vaso de recozimento foi controlado por um sistema de automação de reator revestido RX-10 para gerenciar a temperatura e a taxa de agitação. 

As descobertas do artigo mostram que a seleção cuidadosa da configuração do moinho e da velocidade de moagem ajuda a modificar o tamanho do cristal, mantendo a uniformidade do tamanho. Eles também demonstram a importância de encontrar a temperatura de recozimento ideal para estreitar a distribuição de tamanho. Os perfis de dessupersaturação obtidos via ReactIR mostraram que sólidos adicionais foram dissolvidos após a elevação da temperatura da pasta e que o aumento da velocidade de moagem produziu partículas menores, facilitando assim a dessupersaturação.  

Processos e Técnicas de Avaliação de Riscos Térmicos e de Reação

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Segurança de Processos na Indústria Farmacêutica - Parte I: Processos e Técnicas de Avaliação de Riscos Térmicos e de Reação. Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

Este artigo relata os resultados de uma pesquisa aprofundada realizada com várias empresas farmacêuticas do  Consórcio Internacional para Inovação e Qualidade no Desenvolvimento Farmacêutico (IQ), com o objetivo de promover a colaboração e a compreensão dos procedimentos e avaliação das empresas participantes em relação à segurança do processo.

Os resultados apresentados resumem questões gerais em torno de diferentes ferramentas usadas para avaliar riscos de risco térmico e questões relacionadas à equipe e transferência de tecnologia de dados/informações de segurança de processo em todos os estágios de desenvolvimento de processos químicos. O artigo também fornece informações sobre como diferentes estratégias de avaliação são empregadas em diferentes estágios de desenvolvimento (por exemplo, fase inicial, intermediária e tardia).