Grignards reaktionsmekanismer

I en Grignard-reaktion reagerar alkyl-, aryl-, vinylorganomagnesiumhalogenidföreningar med molekyler som har polariserade bindningar, inklusive ketoner, estrar, aldehyder, organiska syror, nitriler och amider. Dessa organiska magnesiumhalidföreningar, så kallade Grignard-reagenser, är nukleofiler som angriper den elektrofila kolatomen i till exempel karbonylbindningar. Grignardreaktioner är viktiga på grund av deras förmåga att bilda kol-kolbindningar.

Grignards reagenser är starka baser och kommer att reagera med protiska föreningar, vilket gör dem till mycket värdefulla verktyg för organisk syntes. Som ett exempel kommer organiska magnesiumhalogenider att genomgå tillsats till karbonylbindningen av en keton eller aldehyd som bildar en addukt som sedan hydrolyseras för att bilda en alkohol. Hundratals olika alkoholer har syntetiserats via Grignard-reaktionen. 

Värdet av Grignard-reaktionen kan inte överskattas. I allmänhet representerar Grignardreaktioner ett av de bästa sätten inom organisk kemi att producera C-C-bindningar och möjliggöra koppling av alkylkedjor. Grignard-reagenser används till exempel ofta för att alkylera aldehyder och ketoner. Det finns få reagenser tillgängliga för kemisten som är lika effektiva som Grignards för att bilda C-C-bindningar.

Kol är mer elektronegativt än magnesium, och metall-kolbindningen i Grignard regents är ganska jonisk. Dessa karbanjoner är ganska nukleofila och reagerar lätt med elektrofila grupper såsom karbonyldelar. Således reagerar Grignard-reagenser med formaldehyd för att bilda primära alkoholer, med aldehyder för att bilda sekundära alkoholer och ketoner, och estrar och sura halogenider för att bilda tertiära alkoholer.

Reaktioner av olika organiska föreningar med Grignard-reagenser ger aminer, ketoner, nitriler, tioler, aldehyder etc. Grignards reagenser kan reagera med en mängd olika halogenider för att bilda kol-heteroatombindningar.

På grund av exotermiciteten hos Grignard-bildningen, liksom den övergripande reaktiviteten hos Grignard-reagens, kan det vara särskilt farligt att syntetisera dem. Trots detta används bildandet av Grignard-reagenser och efterföljande Grignard-reaktioner i stor utsträckning vid produktion av fina kemiska och farmaceutiska föreningar.

Syntesen av ett Grignard-reagens kan ha en variabel induktionsperiod i samband med en autokatalytisk process som påskyndar bildandet av radikaler på magnesiummetallen. Även om reaktionen kan vara långsam att initiera, eftersom antalet magnesiumradikaler snabbt ökar, kan reaktionen avancera snabbt med samtidig betydande värmeavgivning. Om induktionsperioden följt av snabb initiering inte är väl kontrollerad kan det resultera i en skenande reaktion. Variabiliteten och den alltför långa induktionsperioden beror ofta på närvaron av spårföroreningar i lösningen, eller passivitet orsakad av ett oxidskikt på magnesiumytan. Överdosering av organohalid under denna period förvärrar den farliga karaktären hos reaktionen när initiering inträffar.

De problem som är förknippade med reagens och reaktantens renhet, vilken typ av Grignard-reagens som bildas och reaktionsvariabler måste förstås och kontrolleras noggrant. Av denna anledning har kemister och ingenjörer vänt sig till reaktionskalorimetern RC1mx för att mäta exogeniciteten hos Grignard-reaktioner, och ReactIR för att övervaka doseringen av den organiska halogenidkoncentrationen och för att spåra bildningen av Grignard-reagenset.  Användningen av onlineövervakning av värme- och massbalans avslöjar kopplingen mellan reaktionsvariabler och reaktionsprestanda, säkerställa säkerheten för Grignards reagenssyntes.

Läkemedelsindustrin anammar i allt högre grad kontinuerlig flödeskemi, antingen som ett alternativ eller i kombination med traditionella batchsynteser. Fördelarna med flödeskemi är väl kända. Bland de viktigaste fördelarna är att minska risken för reaktioner, eftersom endast små mängder energetiska material antingen bildas eller används vid varje given tidpunkt. Dessutom, på grund av den höga ytan på flödesapparaten, är överlägsen kontroll av temperatur och i synnerhet exotermer, aktiverad. Av dessa skäl expanderar användningen av flödeskemi i syntesen av Grignard-reagenser, och tillämpningen av dessa reagenser på ett brett spektrum av organiska synteser. Inline FTIR-spektroskopi via ReactIR utrustad med en optimerad FTIR-ATR-flödescell används ofta i flödessynteser för att övervaka bildningen av Grignard-reagenset och/eller slutprodukten av Grignard-reaktionerna.

Som ett exempel beskrev en nyligen publicerad artikel omformningen av processen för ett API som använde en kontinuerlig flödesstrategi, vilket gav många fördelar jämfört med den befintliga batchprocessen. Fördelarna var bland annat färre syntessteg, lägre energiförbrukning och mindre användning av råmaterial. Ett av de viktigaste stegen var att utveckla en kontinuerlig flödesmetod för det första steget, en Grignard-tillsats mellan mellan 10,10-dimetylantron (10,10DMA) och 3-(N,N-dimetylamino)propylmagnesiumklorid, vilket resulterade i bildandet av magnesiumalkoxid. En ReactIR-flödescell placerades inline efter den första reaktorspolen för att övervaka Grignard-steget i den övergripande reaktionssekvensen, specifikt genom att spåra karbonylgruppen i 10,10DMA-utgångsmaterialet som en funktion av tiden för att säkerställa att fullständig omvandling skedde.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign of a Grignard-based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCl", org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR-spektrometrar

• Spårning i realtid av Grignards reaktionsförlopp; Följ reaktanter, reagenser, intermediärer, produkter och biprodukter
• Säkrare beredning av Grignard-reagenser; spårinitiering, konvertering, ackumulering, stoppning, slutpunkt
• Erhåll viktig kinetisk och mekanistisk information
• Realtidsövervakning av Grignards reagenssyntes och Grignards reaktioner i kontinuerliga flödesprocesser

Kemiska syntesreaktorer och reaktionskalorimetri

• Exakt, automatiserad styrning för att testa och optimera reaktionsparametrar
• Mät värmeflödet under generering av Grignard-reagens och Grignard-reaktion för att säkerställa säkerhet och optimerad reaktionsprestanda
• Stödja utveckling och säkra uppskalningsinsatser

• Spåra in situ-omvandling av organohalitreaktant och bildning av Grignard-reagens
• Övervaka och kontrollera ackumulering av oreagerad organohalid för att minimera stallning och skenande reaktion
• Eliminera provtagning av gripar; Mät reaktionsarter på plats för att minimera införandet av skadlig luft och fukt
• Utveckla trendprofiler i realtid för nyckelreaktionsarter: reaktanter, intermediärer, produkter, biprodukter i Grignardreaktioner
• Få datarik information för traditionell kinetisk analys eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Testa effekterna av reaktionsvariabler på prestanda

I en typisk Grignard-reagenssyntes laddas reaktorn först med Mg-metallsvarvningar i THF. En liten del av den organiska halogeniden (R-X) tillsätts och blandningen återförs till återflöde. Bildningen av Grignard-reagens kan ta lång tid att initiera, men när reaktionen väl påbörjas, vilket indikeras av en exoterm temperaturökning, tillsätts det återstående R-X.

Eftersom detektion av exoterm kan vara svårt under refluxförhållanden, används in situ FTIR-spektroskopi för att övervaka den organiska halogenidkoncentrationen och bildningen av Grignard-reagenset. Punkten för reaktionsinitiering och den efterföljande bildningen av Grignard-reagenset mäts kontinuerligt under reaktionens gång.

Den relativa R-MgBr-koncentrationstrenden visar två initiala tillskott av arylhalogenid. Initieringen sker inte förrän två timmar in i reaktionen och den kontinuerliga realtidsinformationen som tillhandahålls av ReactIR säkerställer att det finns en hanterbar ackumulering av arylhalogenid.

• Ackumulering av reaktanter eller energi som är tydligt förstådd för datadrivna beslut i stor skala
• Säkerställ tillräcklig kylning i stor skala för att undvika en ökning av temperaturen följt av en skenande reaktion
• Förstå effekten av fördröjda eller autokatalyserade reaktioner
• Övervaka tryck- och gasutvecklingar
• Spåra värme- och massöverföring

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "En teleskopisk Knochel-Hauser/Kumada-Corriu-kopplingsstrategi för funktionaliserade aromatiska heterocykler", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Continuous Flow Organic Chemistry: Framgångar och fallgropar vid gränssnittet med nuvarande samhällsutmaningar", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Processdesignmetodik för organometallisk kemi i kontinuerliga flödessystem", Tetrahedron, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign of a Grignard-based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCl", org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Del I: Kontroll av Regioselektivitet i en Grignard-medierad SNAr-koppling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191-1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), s. 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Kontinuerlig beredning av arylmagnesiumreagenser i flöde med inline IR-övervakning", Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), pp 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Förbättring av processäkerhet och effektivitet hos Grignardreaktioner genom realtidsövervakning", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, pp 1135-1140.

Undersökning av Grignards reagenssyntes genom IR-övervakning och reaktionskalorimetri ger betydande insikter om säker beredning av dessa viktiga reagenser. I ett av de tidigaste exemplen visade David am Ende och hans kollegor på Pfizer värdet av dessa tekniker för att minska riskerna med att skala upp Grignards reagenssyntes.

Initiering är det viktigaste steget som måste övervakas noggrant för att förhindra uppbyggnad av överskott av organiska halogenider och minska risken för en skenande reaktion. I en reaktor i produktionsskala kan detta vara svårt att fastställa. För att modellera detta användes en ReactIR-sond insatt i en RC-1-reaktionskalorimeter för att spåra specifika toppar i IR-spektrumet som är associerade med arylhalogenitreaktanten respektive Grignard-reagensen. Reaktionsinitiering visade sig inträffa när IR-toppen för arylhalogenidreaktanten minskade och toppen associerad med Grignard-reagenset ökade. För denna speciella kemi resulterade en välkontrollerad reaktion genom att 5 % av den totala arylhalidladdningen tillsattes i väntan på att initiering skulle ske, vilket framgår av IR-data, och sedan tillsats av resten av arylhalogenid. Arilhalogenidkoncentrationen spårades kontinuerligt efter att reaktionen fortskridit för att minimera risken för reaktionsstörningar, såsom stallning.

Samtidigt med IR-övervakningen övervakades värmeflödeskalorimetrin för Grignard-reagensbildningen. Efter att magnesiumvändningarna i THF fördes till reflux, tillsattes 5 % laddning av arylhalogenid under en 3-minutersperiod. Den värme som frigjordes var -89 kcal/mol av arylhalogeniden med ett maximalt värmeflöde på 45 W eller 140 W/L som avlägsnades av återloppskylaren. När initieringen påbörjades tillsattes resten av arylhalogeniden under en 1-timmesperiod och den frigjorda värmen var -87 kcal/mol magnesium. Den totala temperaturökningen beräknades till 167 °C. Ett andra experiment utfördes med konstant dosering under en timmes period och utan att vänta på initiering. I detta fall var värmeflödet från initieringen mycket höga 550 W/L.

Data från RC1-reaktionskalorimetrin visade vikten av noggrann dosering och övervakning av arylhalogeniden med avseende på värmefrigjord och övergripande riskminskning. Detta arbete visar vikten och förmågan av in situ FTIR för att i realtid spåra ackumuleringen av arylhalogeniden före initiering, initiering och sedan som ett sätt att övervaka arylhalogenidkoncentrationen efter initiering.

Beredning av Grignard-reagenser: FTIR och kalorimetrisk undersökning för säker uppskalning, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria och Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. doi 10.1021/op9901801

Denna forskning är inriktad på utvecklingen av en optimerad väg för en aromatisk nukleofil substitutionsreaktion, som kopplar aminopyridin (3) och kloropyrimidin (7). Reaktionsprodukten är en viktig intermediär förening i den övergripande syntesen av läkemedlet Palbociclib.

Forskningen undersökte olika tillvägagångssätt för att koppla ihop de två reagenserna, och ruttberoende mekanismer postulerades. Utvecklingen av en klinisk tillverkningsväg innebar koppling av en stark bas, LiHMDS. Även om avkastningen var acceptabel var kravet på 2+ ekvivalenter av aminopyridinintermediären inte idealiskt. Dessutom bildades en betydande förorening av denna reaktion, som visade sig vara en dimer av produktmolekylen. Koppling med en Grignard-bas, i-PrMgCl, resulterade i god avkastning utan att dimeren bildades.

In situ FTIR-mätningar gav insikt i kinetiken och mekanismen för både LiHMDS och i-PrMgCl (Grignard) kopplingsreaktioner. ReactIR-mätningar i LiHMDS-kopplingsreaktionen avslöjade också bildandet av en imino-intermediär, som postulerades för att genomgå intern omorganisering och bilda produktmolekylen. Denna iminoförening observerades inte med in situ FTIR för Grignards kopplingsreaktion.

Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Del I: Kontroll av Regioselektivitet i en Grignard-medierad SNAr-koppling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191-1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070