Litation och organolitiumreaktioner

Litation avser den process genom vilken en litiumatom ersätter en väteatom i en organisk molekyl. Den resulterande molekylen beskrivs som en organisk litiumförening. C-Li-bindningen är mycket polariserad, kolatomen är elektronrik, och därför är organolitiumföreningar starkt basiska och nukleofila. Som ett resultat är litiationer och organolitiumreaktioner bland de viktigaste i organisk syntes och är användbara vid syntes av komplexa molekyler (t.ex. för att bygga C-C-bindningar).

Organolitiumreagenser används för utbyte av litium-halogen, ortometallering och för att producera andra nukleofila organometaller, såsom borreagenser. Organolitiumreagenser framställs själva till exempel genom utbyte av halogenmetaller, litiering av organiska halogenider eller deprotonering av alkyl- eller arylmolekyler.

Organolitiumföreningar har en rad olika reaktivitet, men alla är vatten- och syrekänsliga och är i vissa fall, såsom t-butyllitium, pyrofora. Strukturerna hos organolitiumreagenser är ganska varierande, och förhållandet mellan strukturen och både reaktiviteten och mekanismen i reaktioner är starkt beroende av det specifika organolitiumreagenset och sådana variabler som lösningsmedel och temperatur. Eftersom de tillhör klasser av föreningar som anses vara elektronfattiga, bildar orgnaolitiumföreningar vanligtvis aggregat och polymerer i lösning.

Som ett exempel är litiumdiisopropylamid (LDA) ett vanligt använt reagens med en struktur som är beroende av lösningsmedel och temperatur. Den är mycket polär och bildar aggregat som är strukturellt beroende av typen av lösning. LDA är en löst dimer i tetrahydrofuran men i opolära lösningsmedel bildar den temperaturberoende oligomerer (dvs. trimerer, tetramerer, pentamerer, etc.). Som ett annat exempel finns t-butyllitium som en tetramer med en kubanliknande struktur.

På grund av den känsliga karaktären hos organolitiumreagenser (luft-, fukt- och/eller temperaturkänsliga) är det svårt att karakterisera reaktioner som involverar denna typ av reagenser med offlineanalysmetoder. FTIR-spektroskopi i realtid ger en direkt metod för att spåra och övervaka reaktionsmekaniken (initiering, intermediär, slutpunkt och övergripande reaktionskinetik), samtidigt som en sluten reaktormiljö och vid temperatur upprätthålls. 

Organolitiumreagenser (RLi) är i allmänhet starka baser som kan deprotonera de flesta kolväteföreningar. I denna roll är de mer reaktiva än litiumamider eller Grignard-reagenser. Som ett resultat av deras extraordinära basitet är de bland de viktigaste reagenserna och används i stor utsträckning i både organiska och oorganiska synteser. Organolitiumreagenser deprotonerar lätt svaga syror såsom aldehyder, ketoner, estrar, alkoholer, aminer, aromatiska och alifatiska kolväten. N-butyllitium används ofta för att initiera elastomerpolymerisation. När man bildar en bindning med en kolatom fungerar organolitiumreagenser som nukleofiler. Till exempel resulterar reaktionen av organolitiumreagenser med de elektrofila karbonylgrupperna i aldehyder och ketoner i bildandet av CC-bindningar. Vissa organolitiumkomplex är utmärkta på att rikta substitution till syntetisera föreningar som är regioselektiva, diastereoselektiva och enantioselektiva.

Som ett exempel, när det gäller reaktivitet, när alifatisk kolvätesubstitution ökar, minskar surheten och därför är tert-butyllitium en mycket starkare bas än metyllitium. För dessa vanliga organolitiumreagenser är basiciteten följande: fenyllitium < metyllitium < n-butyllitium < s-butyllitium < t-butyllitium. Basiciteten hos alkyllitiumföreningar påverkas av andra molekyler som är närvarande. Till exempel, medan n-butyllitium inte är tillräckligt basiskt för att deprotonera aromatiska föreningar, ökar tillsatsen av tetrametyletylendiamin (TMEDA) dess basitet för att bilda litierade arener.

Litiummetall är ett starkt reduktionsmedel och reagerar med organiska halogenider för att bilda de enkla, men allmänt använda alkyllitiumföreningarna som n-butyllitium.

I det fall där litiationsreaktionen är för långsam eller inte selektiv, används litium-metallutbytesreaktioner. Dessa transmetalliseringar sker snabbt och utförs vid låga temperaturer eftersom ofta mindre stabila organolitiumreagenser produceras. Dessa utbytesreaktioner är särskilt effektiva vid syntes av aryllitiumföreningar.

Om substratföreningen har ett surt väte är litiering ett effektivt sätt att skapa ett organolitiumreagens. I huvudsak är detta en syra-basreaktion. Ett brett spektrum av funktionaliserade organolitiumreagenser kan syntetiseras via litiation, med hjälp av n-BuLi eller alkyllitium med högre basicitet, s-BuLi och t-BuLi. 

Forskare vid Cornell University* demonstrerade först användningen av ReactIR för litiering genom att undersöka LDA-medierade ester-enoliseringsreaktioner. Eftersom organolitiumreaktioner ofta körs vid låga temperaturer och är luft- och fuktkänsliga, har in-situ FTIR-mätningar via ReactIR visat sig vara särskilt värdefulla för att studera denna viktiga klass av reaktioner. Under de senaste två decennierna har många artiklar dykt upp som beskriver användningen av denna teknik för att undersöka litiationer och andra organolitiumreaktioner.

Kemiska reaktorer med låg temperatur gör det möjligt att utföra reaktioner vid temperaturer så låga som -90 °C. EasyMax LT möjliggör automatiserad och obevakad kontroll av reaktionsvariabler för organolitiumkemi vid låga temperaturer. Kombinationen av ReactIR och EasyMax LT ger en exceptionellt värdefull kemisk arbetsstation för att undersöka organolitium och andra reaktioner vid lägre temperatur.

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mekanism för litiumdiisopropylamidmedierad esterdeprotonering: Rollen för upplösta monomerer. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

Visa en live eDemo från ditt arbets- eller hemmakontor enligt ditt schema.

Den mycket reaktiva organolitiumreaktanten skapar en möjlighet för syntetiska kemister att designa komplexa molekyler. Resultatet av dessa metallorganiska reaktioner är dock känsligt för reaktionsparametrar som påverkar vägar, vilket påverkar avkastning och selektivitet. Därför behövs exakt kontroll av reaktionsparametrar för att driva syntetiska reaktioner på önskade vägar.

Med exakta temperatur- och parameterkontroller möjliggör EasyMax LT-arbetsstationen helautomatiska och obevakade reaktioner.

ReactIR 702L är det första systemet som verkligen kombinerar kraften i realtid,  in-situ FTIR med motsvarande driftsbekvämlighet. ReactIR är redo för varje kemist och för varje experiment.

ReactIR är redo att köras över natten!
ReactIR 702L använder solid state-kylningsteknik för att leverera klassens bästa prestanda - utan behov av flytande kväve. Genom att eliminera farliga installationer och repetitiva Dewar-påfyllningar kan forskare enkelt övervaka kemin under längre perioder.

ReactIR är redo att ta tag i och gå!
Små, stapelbara enheter sparar värdefullt utrymme i dragskåpet och ger flexibilitet att distribuera ReactIR på olika platser i labbet. En detektor som alltid är på minskar installationstiden och gör det möjligt för forskare att börja samla in data med tillförsikt på ett ögonblick.

ReactIR är redo för din kemi!
Sond- och flödesbaserad provtagningsteknik gör det möjligt för forskare att studera kemi i vätske- och gasfas i batch- eller kontinuerliga uppställningar. Ändamålsenliga konstruktionsmaterial gör datainsamling enkel i sura och korrosiva miljöer över ett brett spektrum av temperaturer och tryck.

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selektiv jodering med kontinuerligt flöde vägledd av direkt spektroskopisk observation av ekviliberande aryllitiumregioisomerer. Organometalliska, 38(1), 129–137.

Forskare utvecklade en selektiv litiations-/joderingsprocess för att utveckla en intermediär förening. På grund av kravet på noggrann kontroll av reaktionsvariabler användes kontinuerlig flödeskemi för C-H-metalleringen. De fann att även om fenyllitium gav tillfredsställande utbyten av 3-jodprodukten i screeningexperiment, resulterade det vid uppskalning en oönskad biprodukt och minskat utbyte av produkten. Av denna anledning använde de LDA som litierande medel, vilket ledde till bildandet av två regioisomera ArLi-arter. Möjligheten att spåra omvandlingen av dessa två isomerer via ReactIR gjorde det möjligt att identifiera den optimala uppsättningen reaktionsvariabler för att säkerställa bildandet av den termodynamiskt föredragna 3-Li-arten. Dessa insikter möjliggjorde utvecklingen av en mycket selektiv och effektiv process i större skala.

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Kvantifiering av en ketonenolisering och en vinylsulfonatstereoisomerbildning med hjälp av inline IR-spektroskopi och modellering. Organisk processforskning och utveckling, 23(5), 945–951.

Forskare rapporterar att de använder ReactIR för att undersöka syntesen av en tetrasubstituerad acyklisk olefin genom ketonenolisering och tosylering. En av variablerna som påverkade mängden av en mindre, oönskad isomer som bildades var basen som användes i enoliseringsprocessen. De baser som undersöktes inkluderade litium-tert-butoxid, och förhållandet mellan bildningshastigheten för enolatintermediären och tosylatprodukten karakteriserades.

För att kvantifiera konsumtionen av ketonen under enolisering användes univariat modellering baserad på att spåra förlusten av ketonkarbonyltoppen. Via PLS-modellering av ReactIR-data och offline HPLC-mätningar kunde den mindre stereoisomeren i en blandning av tetrasubstituerade vinylsulfonatstereoisomerer kvantifieras. Denna metod låg till grund för att analysera ytterligare reaktioner för att bestämma mängden av denna isomer som en funktion av varierande reaktionsförhållanden.