Vad är kiralitet i kemisk syntes?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Kinetisk undersökning av den asymmetriska hydrogeneringen av benzylfenylefron i kontinuerligt flöde. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Denna studie presenterar design och utveckling av en helt automatiserad, mL-skala kontinuerlig flödesprocess för asymmetrisk hydrogenering av benzylfenylphron till (R)-benzylfenylefrin (BPE). Processen använder en rhodiumbaserad homogen katalysator under högt tryck (upp till 65 bar), vilket uppnår omvandlingar på >96 %, avkastning på upp till 95 % och högt enantiomerisk överskott (ee) på upp till 91 %, med uppehållstider på mindre än fem minuter och ett molarsubstrat till katalysatorförhållande (S/C) på 750. Kinetiska undersökningar genomfördes i en kontinuerlig flödesmikroreaktor, vilket resulterade i utvecklingen av en kinetisk modell som nära matchar experimentella data... För att bestämma den temperaturberoende hastighetskonstanten k(T) krävdes aktiveringsenergin Ea och därmed temperaturens påverkan på reaktionshastigheten. Experiment utfördes vid 40, 60 och 80 °C. De uppmätta koncentrationsprofilerna överfördes till DynoChem® tillsammans med den tidigare erhållna kinetiken."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Undersöker ursprunget till epimeriseringsdämpning under Pd-katalyserade korskopplingsreaktioner. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… vi undersöker rollen för en Pd-katalysator i att undertrycka basmedierad epimerisering av ett sultamstereocenter under en C–N-korskopplingsreaktion för att få tillgång till RORγ-hämmaren GDC-0022. Online högpresterande vätskekromatografi-masspektrometri (HPLC-MS) användes för att samla in reaktionstidskursprofiler och för att avgränsa epimeriseringsbeteende, identifiera nedbrytningsvägar och övervaka Pd-innehållande arter. Vår förmåga att övervaka organopalladiumkomplex i realtid med HPLC-MS gav starka bevis för att graden av epimerisering korrelerade med Pd-specibildningen i lösningen... begränsad löslighet... skapade logistiska utmaningar gällande noggrann provtagning och HPLC-analys. För detta ändamål valde vi att använda en automatiserad provtagningsplattform som utnyttjar Mettler-Toledo EasySampler med en EasyFrot-tillbehör. Denna provtagningsarrangemang gjorde det möjligt att selektivt provta supernatanten i C–N-kopplingsreaktionen. Vi ville utöka detta verktygspaket ytterligare genom att använda HPLC-MS för att spåra Pd-arter och hjälpa till att avgränsa rollen av Pd-komplex för eventuell observerad epimeriseringsdämpning."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Om återvinning av lösta ämnen och produktivitet vid kiral upplösning genom fasta tillstånds deracemisering genom temperaturcykling. Kristalltillväxt och design, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… vi demonstrerade experimentellt effekten av temperatur på deracemiseringen av N-(2-metylbensyliden)-fenylglycinamid (NMPA). Att utföra temperaturcykling vid höga temperaturer visade sig vara fördelaktigt för processproduktiviteten... Användningen av höga temperaturer medför dock nackdelen att lösta ämnen är lägre på grund av högre löslighet. Av denna anledning undersöktes två processvarianter experimentellt för att öka återvinningen av lösningen: först temperaturcykling följt av en linjär kylningsramp (TC + C), och sedan integration av temperaturcykler i kylkristallisation, kallad CTC... vi visade att snabbare deracemisering uppnås i den förstnämnda processen (TC + C), vilket också är lättare att designa och implementera än den senare. Valet av en lämplig kylhastighet är dock avgörande för att undvika nuklebildning av de oönskade kristallerna. I kontrast minskar flera faktorer i en CTC-process avracemiseringshastigheten, vilket gör processen mindre produktiv och dess design mycket mer utmanande... Alla experiment utfördes i 10 mL cylindriska glaskristallisatorer (2 cm i diameter och 10 cm höjd) i en EasyMax 102-apparat (Mettler Toledo). Enheten består av två termiska block, vardera består av fyra 10 mL kristallisatorer."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Populationsbalansmodellering av diastereomer saltupplösning. Kristalltillväxt och design, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"En upplösningsmetod för racemisk pregabalin med L-vinsyra utvecklades för att erhålla rena (S)-pregabalin L-tarratmonohydratkristaller... En serie designade upplösningsexperiment utfördes vid olika kylhastigheter och temperaturändpunkter för att uppskatta kristallisationskinetiken med hjälp av populationsbalansmodellering. Inline ATR-FTIR-mätningar av dessa experiment användes för att beräkna koncentrationer i kristallisationsfasen och för att samla in data om fast och flytande jämvikt med löslighetsspårmetoden efter produktprovtagning... En populationsbalans modell med sekundära nukleations-, tillväxt- och agglomerationsmekanismer identifierades, och de simulerade övermättnadsprofilerna och produktstorleksfördelningarna återgav väl de uppmätta datana... Koncentrationen av pregabalintartrat mättes med Mettler Toledo ReactIR 15, ett realtidsanalytiskt verktyg baserat på Fouriertransform infraröd (FTIR) spektroskopi med hjälp av en försvagad total reflektans (ATR)-sond... Inline FBRM-mätning användes för att övervaka processen."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Enantioselektiv syntes av (−)-tetrabenazin via kontinuerlig kristallisationsinducerad diastereomertransformation. Kemisk vetenskap, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"En multibrunnskontinuerlig CIDT-metod med inline-racemisering av lösningsfasen presenteras. Med hjälp av två egenbyggda PAT:er och en flödesreaktor lyckades vi framgångsrikt kristallisera ett enantiopursalt av TBZ... Inline-racemisering kombinerat med noggrann kontroll av kristallisationsförhållandena gjorde det möjligt att skörda multigrammängder enantiopure material med vår anläggning. Avgörande var att denna kontroll möjliggjordes genom användningen av PAT:er för att observera och kvantifiera sammansättningen av både fasta och lösningsfaserna... Även om provtagning från kristallisationer kan vara utmanande på grund av förekomsten av fasta ämnen och övermättnad, har vårt laboratorium nyligen utvecklat ett verktyg som kopplas till Mettler-Toledos EasySampler-prob. Denna modifiering möjliggör selektiv provtagning av lösningsfasen av kristallisationer utan igensättning eller sondförorening. I kombination med online-HPLC-analys av prover kan vi få realtidsdata om komponentkoncentrationen av lösningsfasen för att spåra jämvikter i lösningsfasen och till och med bakberäkna sammansättningen av den fasta fasen när den totala systemsammansättningen är känd. Avgörande är att detta gör det möjligt för oss att övervaka jämvikter i lösningsfasen under en CIDT samtidigt som vi beräknar fast fasutbyte och enantiomerisk överskott (dvs.) när kiral kromatografi används."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Design, utveckling och analys av en automatiserad provtagningsslinga för onlineövervakning av kiral kristallisation. Forskning och utveckling av organiska processer, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... Processanalytisk teknik som kan mäta den enantiomeriska sammansättningen i både fast fas och vätskefas skulle vara värdefull för att spåra och slutligen kontrollera sådana processer. Denna studie presenterar design och utveckling av ett nytt automatiserat analytiskt övervakningssystem som uppnår detta. Den designade uppsättningen spårar det enantiomeriska överskottet (ee) med en kontinuerlig sluten slinga som är kopplad till en polarimeter och en dämpad total reflektion Fouriertransform infraröd spektroskopispektrometer [ReactIR]. Genom att värma slingan och växelvis provta antingen vätskan eller suspensionen, möjliggör kombinationen av dessa mätningar spårning av både vätskans och det fasta e:et."