Asymmetrisk katalys, eller enantioselektiv katalys, är en kemisk reaktion som producerar en kiral förening från akirala utgångsmaterial. I denna typ av katalys är katalysatorn i sig kiral och den inducerar selektivt bildandet av en specifik stereoisomer över sin spegelbild.
Asymmetrisk katalys, som vanligtvis involverar organometalliska katalysatorer av övergångsmetaller såsom rodium, erbjuder ett mycket effektivt och selektivt tillvägagångssätt. Forskare fokuserar nu på att använda rikligare metaller som koppar för att minska kostnaderna och förbättra tillgängligheten. Detta skifte möjliggör också reaktioner under mildare förhållanden, vilket minimerar användningen av farliga reagenser och lösningsmedel, vilket främjar hållbar kemi. Dessutom har icke-metalliska enantioselektiva organokatalysatorer, såsom prolinderivat, tillsammans med biokatalysatorer som använder enzymer, fått en framträdande plats för deras effektivitet när det gäller att producera specifika enantiomerer.
Alternativa metoder för att generera specifika enantiomerer inkluderar stökiometrisk syntes direkt från kirala substrat, omvandling av racemiska blandningar till diastereomerer som inte är spegelbilder, samt kristallisation och kromatografisk upplösning. Dessa traditionella metoder kan vara kostsamma och tidskrävande och genererar ofta betydande slöseri samtidigt som de ger suboptimala utbyten och enantiomerisk renhet.
Detta white paper presenterar exempel från nyligen granskad forskning som visar hur den djupgående informationen och den exakta kontrollen som tillhandahålls av METTLER TOLEDO-teknik hjälper till att stödja grön och hållbar kemi inom fyra tematiska ämnen:
Asymmetrisk katalys är ett värdefullt verktyg för att syntetisera högkvalitativa produkter på ett effektivt och miljövänligt sätt. Det har flera fördelar jämfört med traditionella syntetiska metoder:
Kiralitet, eller "handedness", kan introduceras i en asymmetrisk katalysreaktion för att producera stora mängder av en enda stereoisomer via flera olika mekanismer. Den specifika mekanismen beror på de specifika reaktionsförhållandena och vilken typ av katalysator som används. De vanligaste mekanismerna inkluderar:
Asymmetrisk syntes är processen att syntetisera en molekyl med en specifik stereokemi i högt utbyte. Det är ett nyckelområde för kemisk syntesforskning, eftersom en molekyls egenskaper och biologiska aktiviteter ofta är beroende av dess stereokemi.
Medan asymmetrisk katalys är ett avgörande verktyg i asymmetrisk syntes, kan molekyler med specifik stereokemi också produceras via kiral katalys, biokatalys eller organokatalys.
Kiral katalys är ett delområde av asymmetrisk katalys som involverar användning av kirala katalysatorer för att underlätta kemiska reaktioner på ett stereoselektivt sätt. En kiral katalysator är en molekyl som har ett specifikt rumsligt arrangemang av sina atomer, vilket ger den en handfärdighet eller kiralitet. När den används i en kemisk reaktion kan den kirala katalysatorn interagera med substratet för att producera en enda stereoisomer i högt utbyte.
Betydelsen av kiral katalys ligger i det faktum att många kemiska reaktioner producerar en blandning av stereoisomerer, som kan ha olika egenskaper och biologiska aktiviteter. Genom att använda kirala katalysatorer kan en enda stereoisomer produceras selektivt. Denna stereoisomer kan ha förbättrade egenskaper och större användbarhet.
Till exempel, inom läkemedelsindustrin, beror ett läkemedels effektivitet och säkerhet ofta på dess stereokemi. Kiral katalys kan producera en enda stereoisomer av ett läkemedel. Denna metod uppnår ett högt utbyte. Det förbättrar läkemedlets terapeutiska potential. Det minskar också sannolikheten för biverkningar. Förmågan att selektivt producera enstaka stereoisomerer av dessa föreningar kan förbättra egenskaperna. Det kan också öka effektiviteten och minska avfallet.
Biokatalys, eller enzymatisk katalys, är användningen av biologiskt aktiva komponenter för att katalysera kemiska omvandlingar. Biokatalys underlättar ett spektrum av främst kolcentrerade reaktioner som sker i miljöer som sträcker sig från cellfria, helt in vitro till fermenteringsmedierade processer i levande cellkulturer.
Biokatalys är ett användbart alternativ till traditionell kemisk katalys av flera skäl. Enzymatiska biokatalysatorreaktioner:
1. Är mycket kemo-, regio- och enantiospecifika
2. Har ofta snabb kinetik
3. Arbeta under mildare förhållanden än kemiska katalysatorer
4. Eliminera frågan om avfall, toxicitet och kostnad för metallkatalysatorer
5. Minska energibehovet i samband med kemiska reaktioner
Organokatalys använder specifika organiska molekyler som kan påskynda kemiska reaktioner via katalytisk aktivering. På grund av sin effektivitet och selektivitet är organokatalysatorer attraktiva i ansträngningar mot hållbar kemi, vilket möjliggör flera primära principer för grön kemi, vilket resulterar i mindre farliga synteser, mer energieffektivitet och atomekonomi.
Asymmetrisk organokatalys är fördelaktig för att uppnå de önskade enantiomera och/eller diastereomera formerna av föreningar, vilket är viktigt i farmaceutiska synteser. Reaktioner med organokatalysatorer fortsätter vanligtvis via fyra distinkta mekanismer baserat på om katalysatorn fungerar som en Lewis-syra, Lewis-bas, Brønsted-syra eller Brønsted-bas. Således är omfattningen av organokatalys bred och påverkar många olika klasser av reaktioner.
En grundlig förståelse av reaktionskinetik, mekanism, katalytiska cykler och inverkan av variabler är avgörande för att optimera enantiomera förhållanden och produktutbyte, samt för att minska kostnader och avfall.
För att få korrekta data är exakt kontroll av grundläggande reaktionsparametrar såsom temperatur, tryck, reaktantdoseringshastighet och omrörningshastighet avgörande. Automatiserade laboratoriereaktorer används i stor utsträckning i akademiska och industriella miljöer för att uppnå denna kontroll. Den senaste utökningen av EasyMax™ labbreaktorkapacitet till att omfatta exakt temperaturkontroll så låg som -78 °C utökar designutrymmet för katalytiska processer.
Överlägsen reaktorkontroll förbättrar noggrannheten i reaktionsmätningar, inklusive analys av reagenser, reaktanter, katalysatorarter, transienta intermediärer och föroreningar av biprodukter. Realtidsspårning av reaktionsarter möjliggör insamling av datarika experiment som kan informera utvecklingen av kinetiska parametrar och stödja föreslagna reaktionsmekanismer, inklusive katalytiska cykler.
In-situ, realtids-FTIR och Raman-spektroskopi är etablerade tekniker för att få en djupare förståelse för katalytiska reaktioner. ReactIR™- och ReactRaman-spektrometrar™ är utformade för analys av kemiska reaktioner och erbjuder en rad insättningssonder och flödesceller som kan hantera det breda spektrum av temperaturer och tryck som ofta krävs för katalytiska reaktionsundersökningar.
Automatiserad provtagning av kemiska reaktioner möjliggör ökad produktivitet genom att hantera utmaningar på två skalor:
EasySampler™ är ett automatiserat reaktorprovtagningssystem som är utformat för inline-insamling, kylning och utspädning av reaktionsprover. Det gör det möjligt att hämta prover under reaktionsförhållanden och eliminerar utmaningar med manuell provtagningsprocess.
DirectInject-LC™ levererar in-situ realtidsanalys av kemiska reaktioner med hjälp av kromatografiska mätningar. Det automatiserade systemet tar itu med de inneboende svåra frågorna som är förknippade med kromatografi, såsom reaktionsprovtagning, släckning, utspädning och gränssnitt med kromatografen. DirectInject-LC differentierar och mäter nyckelarter när reaktionen fortskrider, vilket ger en djupgående förståelse för reaktionskinetik, mekanism och effekten av variabler på reaktionsresultatet. DirectInject-LC samverkar med HPLC-MS-, UHPLC- och kirala HPLC-system för avancerad separations- och analyskapacitet.
Vid uppskalning av katalytiska reaktioner ger de senaste framstegen inom kemisk reaktionsmodellering den information som krävs för säkrare reaktioner med högre utbyte och färre föroreningar. Dynamisk modellering av experimentella data ger också djupare insikter i reaktionskinetik och effekten av reaktionsvariabler.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-katalyserad stereoselektiv asymmetrisk intramolekylär reduktiv koppling av N-1,6-alkynoner. Tidskrift för organisk kemi, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Författarna rapporterar syntesen av en rad pyrrolidiner som innehåller kirala tertiära allyliska alkoholer (med >99:1 E/Z stereoselektivitet och >99:1 er), från den asymmetriska nickelkatalyserade reduktiva kopplingen av N-1,6-alkynoner. De åstadkom detta genom att använda bis(cyklottadin)nickel(0) med en P-kiral monofosfinligand [(R)-AntPhos] och trietylsilan som reduktionsmedel. Därefter undersökte de mekanismen för reaktionen, med fokus på hur (R)-AntPhos påverkar stereoselektiviteten och enantioselektiviteten hos den tertiära allyliska alkoholdelen. De föreslog en monomer metallocyklisk modell för den katalytiska cykeln av den asymmetriska reduktiva kopplingen av N-1,6-alkynoner med (R)-AntPhos och utförde ett in-situ FTIR-experiment för att undersöka den katalytiska cykeln.
Stökiometriska mängder av Ni(cod)2 och (R)-AntPhos ligand blandades och ett IR-band vid 1392-1 spårades, vilket indikerar Ni(0) (R)-AntPhos-föreningen i det första steget av den katalytiska cykeln. Med tillsatsen av N-1,6-alkynon uppstod ett starkt ketonband vid 1708 cm-1 som gradvis minskade när alkynonet reagerade för att bilda Ni(II)-metallcykeln i det tredje steget av den föreslagna katalytiska cykeln. Med tillsats av HSiEt3-reduktionsmedlet observerades ett band på 2092 cm-1 som minskade med tiden när den cykliserade tertiära allyliska alkoholen bildades. Djupgående mekanistisk undersökning och ReactIR-data gjorde det möjligt för författarna att bestämma att cykloadditionssteget Ni(II)-metallacycle bestämmer enantioselektiviteten, och (R)-AntPhos-liganden är nyckeln genom att tillhandahålla ett skrymmande π-konjugerat system som påverkar stereokemin.
Sharma, H. A., Essman, J. Z., & Jacobsen, E. N. (2021). Enantioselektiva katalytiska 1,2-boronatrearrangemang. Vetenskap, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Författarna kommenterade att en katalytiskt tillgänglig gemensam kiral intermediär kan vara värdefull för syntesen av ett brett spektrum av molekyler med trisubstituerade stereocentra. De postulerade att en enantioselektiv omlagring av pinacol-substituerade diklormetylboronater via en katalysator skulle kunna resultera i de trisubstituerade stereocentren. Som en modellreaktion undersöktes omlagringen av ett litiumboronatsubstrat. Med hjälp av en tiourea härledd från arylpyrrolidin-tert-leucin syntetiserades en α-klor boresterprodukt med 48 % ee. De fann att när tiourea var närvarande under den initiala syntesen av litiumboronat (från diklormetylboronsyra, pinakolester och n-butyllitium), uppvisade den resulterande α-klorboresterprodukten en 92% ee.
Efter detta arbete utvecklades en stabil isotiourea-boronatförkatalysator och när denna förening litifierades med LiHMDS visade in-situ FTIR (ReactIR) mätningar signifikanta förändringar i både isotioureas N-C-N-band och amidens C-O-band. Dessa förskjutningar var reversibla när HCl lades till. Författarna postulerade att N-H-bindningen i prekatalysatorn deprotonerades av LiHMDS via en keleringsprocess. DFT-mätningar utfördes och stödde de observerade experimentella IR-skiftena. Med denna information fortsatte författarna med att undersöka omfattningen av det nya litium-tiourea-boronatkatalysatorsystemet för syntes av ett brett spektrum av molekyler som innehåller C-C-, C-N- och C-O-bindningar och som har utmärkta ee och utbyten.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrisk kontraanjonriktad Lewis-syraorganokatalys för skalbar cyanosilering av aldehyder. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Författarna rapporterar att de utvecklat en asymmetrisk Lewis-syrakatalysmetod för cyanosilylering av aldehyder med hjälp av trimetylsilylcyanid och en kiral disulfonimid-förkatalysator. Som ett resultat av den höga aktiviteten var katalysatorbelastningar på 0,05%-0,005% effektiva för att producera den önskade cyanohydrinprodukten. Författarna rapporterar att en inaktiv period av katalysatorn observeras som kan induceras reversibelt av vatten. För att ytterligare förstå denna utveckling användes in-situ FTIR som gav betydande insikt i den prekatalytiska cykeln.
För att övervaka koncentrationen av aldehydreaktanten spårades det 1703 cm-1 karbonylbandet jämfört med tiden. Intressant nog observerades ingen reaktion under en period, varefter omvandlingen fortsatte snabbt. Författarna trodde att orsaken till viloperioden kunde vara relaterad till vatten i reaktionsblandningen. Genom ett experimentellt protokoll för att tillsätta kontrollerade mängder vatten till reaktionsblandningen bevisades det att vatten verkligen var ansvarigt för bristen på aktivitet via hydrolys av den katalytiskt aktiva arten. I tidigare arbete där en silylketenacetal reagerade med en aldehyd i närvaro av en disulfonimidkatalysator observerades ingen vilande period. De trodde att detta kunde bero på den höga reaktiviteten hos silylketenacetalen med förkatalysatorn, som omedelbart regenererar den aktiva Lewis-syrakatalysatorn. För att testa denna hypotes i det aktuella arbetet använde de en katalytisk mängd silylketenacetal som aktivator och fann att den vilande perioden undveks. Baserat på ytterligare experiment föreslog de en pre-katalytisk cykel som återspeglar den vilande perioden.
Asymmetrisk katalys är en allmänt tillämpad metod för att syntetisera specifika enantiomerer av kirala molekyler. Vanligtvis involverar asymmetrisk katalys organometalliska föreningar som innehåller en eller flera kirala ligander. Eftersom processen är katalytisk verkar obetydliga mängder av den kirala katalysatorn på det prokirala substratet och producerar betydande mängder av den önskade enantiomeren. Således är det ett effektivt sätt att producera de enorma mängder av specifika enantiomera föreningar som krävs av läkemedels-, livsmedels-, jordbruks-, kemi- och kosmetikindustrin.
Asymmetrisk katalys spelar en viktig roll vid produktion av viktiga kemikalier som läkemedel, jordbrukskemikalier och material, samt vid syntes av naturprodukter. Det möjliggör effektiv produktion av enantiorena föreningar, som är avgörande för läkemedelsutveckling och för många andra tillämpningar inom den kemiska industrin. Asymmetrisk katalys kan uppnås genom en mängd olika mekanismer, inklusive Lewis syra-basinteraktioner, vätebindning och metall-ligandkoordination. Exempel på kirala katalysatorer som ofta används vid asymmetrisk katalys inkluderar kirala ligander, kirala hjälpmedel och kirala Lewis-syror. Utvecklingen av nya och mer effektiva asymmetriska katalytiska processer är ett aktivt forskningsområde inom kemin, med målet att förbättra effektiviteten och selektiviteten i kiral syntes.
Det finns många exempel på kirala katalysatorer som används vid asymmetrisk katalys. De vanligaste är:
Stereokemin hos en produkt i asymmetrisk katalys styrs av den kirala katalysatorn. Katalysatorn inducerar en kiral miljö runt de reagerande molekylerna, vilket selektivt gynnar bildandet av en enantiomer framför den andra. Den exakta mekanismen genom vilken den kirala katalysatorn styr reaktionens stereokemi beror på vilken typ av katalysator och reaktionen som katalyseras.