ReactIR ger insikt i optimering av syntesen av estern
Allsop, G. L., Carey, J. S., Joshi, S., Leong, P., & Mirata, M. A. (2021). Processutveckling mot en pro-drog av R-Baklofen. Organisk processforskning och utveckling, 25(1), 136–147
I utvecklingen av komplexa molekyler söker kemister efter sätt att förenkla flerstegssynteser. Användningen av enzymer antingen som katalysatorer och vid upplösning av racemiska föreningar är väletablerad. In-situ analytiska tekniker är komplementära och mycket användbara för att hjälpa till med optimering av kemiska och biokemiska omvandlingar i de enskilda syntesstegen.
I detta arbete var forskarna involverade i att utveckla en syntes på flera kilogram för läkemedlet arbaklofen placarbil, som används mot alkoholmissbruk. Ett steg involverade syntesen av en intermediär nyckelsuccinatester och efterföljande upplösning av estern till en enda (S)-enantiomer. För att få fram denna enantiomer i tillräckliga mängder utforskade de två olika metoder, preparativ kiral kromatografi och enzymatisk upplösning. Det senare tillvägagångssättet ansågs fördelaktigt, och de fann att C. antartica A-lipas immobiliserat på polymetakrylat (IMMCALA-T2-150-lipas) gav den genomförbara vägen till den upplösta estersuccinatintermediären.
För att initialt syntetisera succinastestern fann de att den analoga tiokarbonatföreningen reagerade med sulfurylklorid för att ge den önskade estern. För att optimera utbytet av estern, och minimera en biprodukt, användes ReactIR. In-situ FTIR visade att när tiokarbonatföreningen och sulfurylkloriden reagerade, bildades en intermediär kloroformiatförening som hade begränsad termisk stabilitet. När denna intermediär bildades och före nedbrytningen tillsattes N-hydroxisuccinimid, följt av tillsats av trietylamin. Tillsatsen av trietylamin var mycket exoterm och ledde till att klorformiatintermediären omvandlades till den önskade succinatinestern.
