Se vår fullständiga lista över resurser för grön och hållbar kemi, inklusive fallstudier och branschexempel. Detta white paper visar hur informationen från avancerad teknik från METTLER TOLEDO hjälper till att stödja grön och hållbar kemi inom forskning, utveckling och produktion av farmaceutiska, kemiska och polymera molekyler och produkter
Vad är klickkemi?
Klickkemi är en term som beskriver en familj av kemiska reaktioner som är designade för att vara effektiva, selektiva och enkla. Dessa kemiska reaktioner är utformade för att vara modulära, breda i omfattning och generera minimala biprodukter. Klickkemiska reaktioner används i stor utsträckning inom många områden av kemi, inklusive läkemedelsupptäckt, materialvetenskap och biokonjugering.
Begreppet "klickkemi" introducerades 2001 av Nobelpristagaren K. Barry Sharpless. Termerna "klickkemi" och "klickreaktion" används ofta omväxlande, men det finns en subtil skillnad mellan de två.
Vad är en klickreaktion?
Klickreaktioner avser kemiska reaktioner som uppfyller kriterierna för klickkemi. Dessa reaktioner involverar sammanfogning av två molekyler genom en specifik kemisk bindning, ofta involverande azider, alkyner eller cyklokotyner. Klickreaktioner är vanligtvis snabba, högavkastande och inträffar under milda förhållanden, vilket gör dem idealiska för en mängd olika applikationer.
I klickreaktioner använder forskare speciella molekyler som lätt kan snäppa ihop, som ett säkerhetsbälte som spänns perfekt ihop. De är särskilt viktiga med tanke på att konceptet är tillämpligt oavsett skala. Under de senaste decennierna har klickreaktioner blivit allmänt använda i specialkemiska, farmaceutiska, biomolekylära, biomedicinska och polymerapplikationer.
Klickkemi har revolutionerat hur kemister närmar sig syntesen av komplexa molekyler och lett till utvecklingen av nya material, läkemedel och andra produkter som har viktiga tillämpningar inom olika områden.
Klicka på Reaktionskriterier
Målet är att utveckla en växande uppsättning kraftfulla, selektiva och modulära "block" som fungerar tillförlitligt i både små och stora applikationer. Vi har kallat grunden för detta tillvägagångssätt "klickkemi" och har definierat en uppsättning stränga kriterier som en process måste uppfylla för att vara användbar i detta sammanhang. Reaktionen måste vara modulär, bred i omfattning, ge mycket hög avkastning, generera endast oförargliga biprodukter som kan avlägsnas med icke-kromatografiska metoder och vara stereospecifik (men inte nödvändigtvis enantioselektiv). De processegenskaper som krävs inkluderar (Kolb et al. 2.1):
- Enkla reaktionsbetingelser och helst ska processen vara opåverkad av närvaron av syre och vatten
- Utgångsmaterial och reagenser som är lättillgängliga
- Reaktionerna är antingen lösningsmedelsfria eller använder godartade eller lätt eliminerade lösningsmedel
- Enkel produktisolering
Klickreaktioner har vissa viktiga egenskaper som gör dem effektiva. De förlitar sig på en stark termodynamisk drivkraft, vanligtvis över 20 kcal mol-1, vilket innebär att de kan uppstå snabbt och bara producera en önskad produkt. Vi kan tänka på klickreaktioner som att de är redo att gå i en enda riktning, som en laddad fjäder. Det är viktigt att förstå dessa egenskaper för att kunna använda klickreaktioner på ett effektivt sätt.
Främja grön kemi
Typer av klickreaktioner
CuAAC-reaktion (kopparkatalyserad azid-alkyncykloaddition)
Det kopparkatalyserade azid-alkyn-cykloadditionet var den första klickreaktionen som utvecklades oberoende av varandra av Nobelpristagarna Sharpless och Meldal. Denna reaktion, som myntades som "klickkemins kronjuvel", använder en kopparkatalysator för att bilda en ny bindning mellan azid- och alkynfunktionella grupper. Resultatet är en triazolring som fungerar som en legobit eller säkerhetsbältesspänne för att "klicka" en molekyl till en annan.
CuAAC-reaktioner kan utföras i en one-pot-procedur, vilket innebär att alla reaktanter kan kombineras i början av reaktionen, vilket förenklar processen och gör den mer effektiv. Produkterna av CuAAC-reaktioner är strukturellt rena polymerer med hög molekylvikt.
På grund av de anmärkningsvärda egenskaperna hos kopparkatalysatorer, såsom dess stabilitet under många reaktionsförhållanden, t.ex. hydrolys, oxidation och reduktion, har det skett betydande forskning om utvecklingen av olika kopparkatalysatorer (och andra metaller, t.ex. rutenium) för azid-alkynsyntes av polytriazolpolymerer samt postfunktionalisering av polymerer.
Tiol-En-reaktion
I en tiol-en-reaktion reagerar en tiol med en alken för att bilda en kol-svavelbindning, och en ny kol-kol-dubbelbindning bildas i processen. Tiol-en-reaktioner har flera fördelar jämfört med traditionella reaktioner, inklusive förmågan att:
- Fortsätt under milda förhållanden
- Tolerera ett brett spektrum av funktionella grupper
- Utförs i en one-pot-procedur, vilket förenklar processen och ökar effektiviteten
Tiol-yne-reaktionerna liknar tiol-en-reaktionerna, men involverar reaktionen av en tiol med en alkyn för att bilda en kol-svavelbindning, med en ny kol-kol-trippelbindning bildad i processen. Dessa reaktioner kan användas för att bygga dendrimerer, hydrogeler och nanopartiklar, samt postfunktionaliserande polymerkedjor. Terminala alken- och tiolgrupper kan lätt introduceras, och reaktioner kan utföras fria från toxiska katalysatorer via fotokemi.
Diels-Alder Reaktion
Diels-Alder-cykloadditionsreaktioner är en klass av kemiska reaktioner som involverar bildning av cykliska föreningar från en konjugerad dien (en molekyl som innehåller två alternerande dubbelbindningar) och en dienofil (en molekyl som innehåller en dubbelbindning). Dien och dienofilen genomgår en samordnad reaktion där en ny bindning bildas mellan dien och dienofilen för att producera en ny cyklisk förening.
Även om Diels-Alder-reaktionen är ett kraftfullt syntetiskt verktyg och kan vara mycket selektiv, är den inte alltid snabb eller högavkastande. I vissa fall måste reaktionsförhållandena kontrolleras noggrant för att få den önskade produkten. Dessutom kan vissa Diels-Alder-reaktioner resultera i sidoreaktioner eller bildning av oönskade biprodukter.
SPAAC-reaktion (stamfrämjad azid-alkyn-cykloaddition) reaktion
Stamfrämjad azid-alkyn-cykloaddition (SPAAC) är en typ av klickreaktion som inte kräver en metallkatalysator. Istället drivs reaktionen av den inneboende töjningsenergin hos cyklokottyner och deras derivat, som reagerar med azider för att bilda en stabil triazolprodukt.
Reaktionen publicerades 2004 av Nobelpristagaren Carolyn Bertozzi, som vann Nobelpriset i kemi tillsammans med Sharpless och Meldal. Bertozzi visste att koppar är giftigt för levande varelser, så hon sökte i litteraturen efter ett alternativ till kopparkatalyserade klickreaktioner med azid-alkyncykloaddition (CuAAC). Hon fann att azider och alkyner kan reagera tillsammans om alkynet tvingas in i en ringformad kemisk struktur.
SPAAC-reaktionen fungerade bra i celler, så Bertozzi visade att den kan användas för att spåra glykaner, speciella kolhydrater som finns på cellernas yta. Detta beror på att SPAAC är mycket selektivt och bioortogonalt, vilket innebär att det kan förekomma i biologiska system utan att störa andra biologiska processer.
SPAAC används i stor utsträckning inom kemisk biologi och biokonjugering, vilket möjliggör märkning och avbildning av biomolekyler som glykaner, samt utveckling av riktade terapier. SPAAC är ett användbart alternativ till CuAAC-reaktioner i vissa applikationer på grund av dess milda reaktionsförhållanden och brist på katalysator. Reaktionen gjorde det till exempel möjligt för Bertozzi och forskare att studera sjukdomsprocesser.
Tetrazine Klicka Kemi
Tetrazinklickkemi är en typ av klickreaktion som involverar reaktion av tetraziner med ansträngda alkener, såsom transcykoktener, för att bilda en stabil produkt. Reaktionen är bioortogonal, vilket innebär att den kan förekomma i biologiska system utan att störa andra biologiska processer.
Klickkemi med tetrazin är särskilt användbart för in vivo-avbildning och läkemedelstillförsel, eftersom det möjliggör selektiv märkning och målinriktning av biologiska molekyler. Dessutom är klickkemin för tetraziner snabb och effektiv och sker inom några sekunder vid rumstemperatur. Dess höga selektivitet och snabba reaktionskinetik gör tetrazinklickkemi till ett kraftfullt verktyg för kemisk biologisk forskning och läkemedelsutveckling.
Klicka på Polymerisation (Polymerisation)
Klickpolymerisation är en typ av klickreaktion som används för att syntetisera polymerer. Detta tillvägagångssätt innebär snabb och effektiv koppling av monomerer med hjälp av klickkemiska reaktioner, såsom CuAAC eller tiol-enkemi.
Klickpolymerisation har flera fördelar jämfört med traditionell polymerisationsmetod, inklusive hög effektivitet, hög selektivitet och milda reaktionsförhållanden. Dessutom möjliggör klickpolymerisation exakt kontroll av polymerens struktur och sammansättning, vilket möjliggör skapandet av komplexa, multifunktionella material.
Klickpolymerisation har hittat många tillämpningar inom materialvetenskap, inklusive utvecklingen av avancerade beläggningar, lim och kompositer. Användarvänlighet och mångsidighet gör klickpolymerisation till ett värdefullt verktyg för syntes av funktionella polymerer med skräddarsydda egenskaper.
Klicka för att släppa
Click-to-release är en typ av klickreaktion som utlöser frisättning av bioaktiva molekyler från en bärarmolekyl eller ställning. Detta tillvägagångssätt innebär användning av en länkmolekyl som kan klyvas genom en klickreaktion, såsom CuAAC eller SPAAC, för att frigöra lastmolekylen.
Click-to-release är mycket selektiv och kan skräddarsys för att frigöra lastmolekylen under specifika förhållanden, till exempel som svar på ett visst enzym eller pH-värde. Detta tillvägagångssätt har använts för riktad läkemedelstillförsel, där lastmolekylen frigörs på platsen för sjukdom eller skada, vilket minimerar biverkningar och förbättrar den terapeutiska effekten.
Click-to-release har också använts inom materialvetenskap, där det möjliggör kontrollerad frisättning av funktionella molekyler från beläggningar, lim och andra material. Hög selektivitet och kontrollerbara frisättningsegenskaper gör click-to-release till ett kraftfullt verktyg för riktad läkemedelstillförsel och andra applikationer.
Fördelar med klickreaktioner
- Hög effektivitet
- Hög selektivitet
- Bioortogonal reaktivitet
- Milda reaktionsbetingelser
Begränsningar för klickreaktioner
- Krav på toxiska katalysatorer
- Behov av tolerans för funktionella grupper
- Inkompatibilitet med vissa reaktionsbetingelser
- Begränsat tillämpningsområde
Framtiden för klickreaktioner
Klicka på Kemi integrerat med ny teknik
Klickkemi har en lovande framtid med fortsatt utveckling och förfining av befintliga klickreaktioner, samt upptäckten av nya klickreaktioner med ännu större effektivitet, selektivitet och mångsidighet. Processanalytisk teknik (PAT) är redo att spela en nyckelroll i denna framtid genom att möjliggöra övervakning och kontroll av klickreaktioner i realtid under syntes- och tillverkningsprocesser. PAT möjliggör snabb och kontinuerlig mätning av viktiga processparametrar, såsom reaktionskinetik, temperatur och koncentration, vilket ger värdefull återkoppling för processoptimering och kontroll.
I samband med klickkemi kan PAT användas för att övervaka klickreaktionernas framsteg i realtid, vilket säkerställer att reaktionen fortsätter effektivt och ger den önskade produkten. Dessutom kan PAT hjälpa till att identifiera potentiella källor till variabilitet eller föroreningar, vilket möjliggör tidigt ingripande och korrigering av eventuella problem som kan uppstå. Eftersom klickkemi fortsätter att spela en allt viktigare roll inom kemisk syntes, materialvetenskap och läkemedelsutveckling, kommer användningen av PAT sannolikt att bli mer utbredd, vilket bidrar till att säkerställa en konsekvent och effektiv produktion av högkvalitativa produkter.
In-Situ FTIR för klickreaktionsprofilering
In-situ FTIR-spektroskopi hjälper dig att få en korrekt analys i realtid av din klickreaktionsprofilering. ReactIR™ FTIR-spektrometer erbjuder hög känslighet, upplösning och snabb datainsamling, vilket kan hjälpa dig att identifiera mekanismen och kinetiken för din klickreaktionsprofilering. ReactIR kan också användas för att analysera reaktionsvägar, övervaka produkters renhet och upptäcka föroreningar. ReactIR använder solid-state-kylningsteknik för att leverera klassens bästa prestanda - utan behov av flytande kväve, vilket ger en effektiv, pålitlig och icke-destruktiv metod för klickreaktionsprofilering, vilket är avgörande för kvalitetskontroll och processoptimering.
Exempel på klickreaktioner inom industrin
PAT för Cycloaddition klickreaktion
Zhang, Y., Lai, W., Xie, S. Q., Zhou, H., & Lu, X. (2021b). Enkel syntes, struktur och egenskaper hos CO2-baserade poly(tioeter-co-karbonat) som innehåller acetylhängen via tio-enklickpolymerisation. Polymerkemi, 13(2), 201–208. https://doi.org/10.1039/d1py01477c
Alifatiska polykarbonater har visat sig vara betydande i biomedicinska tillämpningar och syntesen av nya APC:er undersöks aktivt. I detta arbete syntetiseras poly(tioeter-co-karbonat) bärande acetylgrupper fästa vid vinylgrupper funktionaliserade bis- och tris-β-oxo-karbonater. De alifatiska polykarbonaterna med tiobindningar i huvudkedjan och acetylhängen i varje upprepande enhet framställdes genom fotokemiskt inducerad tiol-enklickpolymerisation av bis- och tris-vinyl-β-oxo-karbonater med primära bistioler. Dessa polykarbonater depolymeriseras lätt under milda förhållanden med hjälp av t-butylperoxid, vilket producerar peroxisubstituerade cykliska karbonater och polyoler. Denna nedbrytning demonstrerades med hjälp av in-situ FTIR.
C=O sträckband i polymeren identifierades som härrör från karbonatet (1746 cm−1) och från den bifogade acetylgruppen (1723 cm−1). Dessa C=O-absorptionsband minskade över tid efter att 1,5,7-triazacyklo[4.4.0]dec-5-en (TBD) och tert-butylhydroperoxid (TBHP) tillsatts till reaktionssystemet. Närvaron av en ny topp på 1809 cm−1 som härrör från C=O-sträckbandet av en cyklisk karbonat var förknippad med bildandet av peroxifunktionaliserade biscykliska karbonater och återspeglade polymernedbrytning.
In-Situ FTIR för termoplastiska elastomerer
Bretzler, V., Grübel, M., Meister, S., & Rieger, B. (2014b). PDMS-innehållande alternerande sampolymerer erhållna genom klickpolymerisation. Makromolekylär kemi och fysik, 215(14), 1396–1406. https://doi.org/10.1002/macp.201400178
Denna forskning belyser fördelarna med termoplastiska elastomerer (TPE) jämfört med kemiskt tvärbundna elastomerpolymerer som kräver kostsamma katalysatorer och kräver ytterligare överväganden. TPE erbjuder fördelar inom termisk bearbetning, vilket gör dem till ett värdefullt val för applikationer som 3D-utskrift och formsprutning. Noterbart är att denna studie visar att poly(dimetylsiloxan) kan användas som segment i TPE, och CuAAC-klickreaktioner kan konstruera linjära polymerer baserade på PDMS.
Författarna utökar denna forskning genom att visa upp inkorporeringen av olika funktioner i en PDMS-innehållande alternerande sampolymer via CuAAC-reaktionen, vilket resulterar i bildandet av TPE med olika egenskaper. Författarna utforskar struktur-egenskapsrelationer, som är beroende av de olika azido-funktionaliserade oligolisotansegmenten, samt geometrierna för de olika dialkyn-komonomererna som används i polymerisationerna.
ReactIR in-situ FTIR-spektrometern gav insikter i polymerisationskinetiken genom att spåra sönderfallet av azidfunktionaliteten under reaktionen. Dessutom visade in-situ FTIR-mätningar en signifikant förbättring av polymerisationsreaktionshastigheten med tillsats av en ekvivalent av tridentattriazolliganden tris((1-bensyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metyl)amin (TBTA) till CuAAC-reaktionen. Dessutom bestämdes det optimala förhållandet mellan ligand och metall för att uppnå den accelererande effekten till mellan 0,5 och 1,0 ekv, vilket resulterade i den högsta reaktionshastigheten. Denna studie belyser potentialen hos TPE och ger en omfattande förståelse för deras egenskaper och kapacitet.
Citat och referenser
Klicka på Chemistry in Journal Publications (Kemi i tidskriftspublikationer)
- Plank, M., Frieß, F. V., Bitsch, C. V., Pieschel, J., Reitenbach, J., & Gallei, M. (2023b). Modulär syntes av funktionella blocksampolymerer genom tiol-maleimid "klick" -kemi för porös membranbildning. Makromolekyler, 56(4), 1674–1687. https://doi.org/10.1021/acs.macromol.2c02255
- Bertozzi, C. R. (2022). Ett särskilt virtuellt nummer för att fira 2022 års Nobelpris i kemi för utvecklingen av klickkemi och bioortogonal kemi. ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01430
- Devaraj, N. K., & Finn, M. G. (2021). Introduktion: Klicka på Kemi. Chemical Reviews, 121(12), 6697–6698. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00469
- Huang, D., Qin, A., & Tang, B. Z. (2018). Översikt över klickpolymerisation, kapitel 1. I klickpolymerisation. Kungliga Kemisällskapet. https://doi.org/10.1039/9781788010108
- Golas, P. L. & Matyjaszewski, K. (2010). Att gifta ihop klickkemi med polymerisation: utöka omfattningen av polymera material. Chem. Soc. Rev., 39(4), 1338-1354. https://doi.org/10.1039/b901978m
- Qin, A., Lam, J. W. Y., & Tang, B. Z. (2010). Klicka på Polymerisation: framsteg, utmaningar och möjligheter. Makromolekyler, 43(21), 8693–8702. https://doi.org/10.1021/ma101064u
- Sumerlin, B. S. & Vogt, A. P. (2010). Makromolekylär ingenjörskonst genom klickkemi och andra effektiva transformationer. Makromolekyler, 43(1), 1–13. https://doi.org/10.1021/ma901447e
- Kolb, H. C., Finn, M. G., & Sharpless, K. B. (2001). Klicka på Kemi: Olika kemiska funktioner från några bra reaktioner. Angewandte Chemie, 40(11), 2004–2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11
FTIR-undersökningar av klickpolymerisationer
- De Silva, E. H., & Novak, B. M. (2021). Temperaturinducerad spiralformad sammandragning och expansion i grenade polykarbodiimider och deras lösningsmedelsångavkännande egenskaper. J. Makromolekylär vetenskap, del A: Ren och tillämpad kemi, 59(1), 11–19. https://doi.org/10.1080/10601325.2021.1978849 (på engelska)
- Hendriks, B., van den Berg, O., & Du Prez, F. E. (2019). Uretanpolytioeter självtvärbindande hartser. Framsteg inom organiska beläggningar, 136. 105215. https://doi.org/10.1016/j.porgcoat.2019.105215
- Krappitz, T., Brauer, D. D., & Theato, P. (2016). Syntes av poly(allyl-2-ylidenacetat) och efterföljande modifiering efter polymerisation via tiol-en-reaktion. Polymerkemi, 7(27), 4525-4530. Läs mer här: https://doi.org/10.1039/c6py00818f
- Nguyen, L. T., Devroede, J., Plasschaert, K., Jonckheere, L., Haucourt, N. H., & Du Prez, F. (2013). Ger polyuretanskum funktionalitet: en kinetisk jämförelse av olika "klick" och kopplingsreaktionsvägar. Polymerkemi, 4(5), 1546-1556. https://doi.org/10.1039/c2py20970e
- Derboven, P., D'hooge, D. R., Stamenović, M. M., Espeel, P., Marin, G. B., Du Prez, F. E., & Reyniers, M-F. (2013). Kinetisk modellering av radikal tiolenkemi för makromolekylär design: Betydelsen av sidoreaktioner och diffusionsbegränsningar. Makromolekyler, 46(5), 1732−1742. https://doi.org/10.1021/ma302619k
- Tasdelen, M. A. (2011). Diels–Alder "klick"-reaktioner: nya tillämpningar inom polymer- och materialvetenskap. Polym. Chem., 2(10), 2133-2145. https://doi.org/10.1039/c1py00041a
- Sun, J., Hu, J., Liu, G., Xiao, D., He, G., & Lu, R. (2011). Effektiv syntes av väldefinierad amfifil cylindrisk borstpolymer med hög ympningsdensitet: Gränsyta ''klick'' kemisk metod. J. Polymervetenskap del A: Polymerkemi, 49(5), 1282–1288. https://doi.org/10.1002/pola.24540
- Bonami, L., Van Camp, W., Van Rijckegem, D., & Du Prez, F. E. (2009). Enkel tillgång till ett effektivt klickkatalysatorsystem baserat på polyetylenimin med fast stöd. Makromol. Rapid Commun., 30(1), 34–38. https://doi.org/10.1002/marc.200800607
- Fournier, D., & Du Prez, F. (2008). "Klick"-kemi som ett lovande verktyg för sidokedjefunktionalisering av polyuretaner. Makromolekyler, 41(13), 4622-4630. https://doi.org/10.1021/ma800189z
- Du Prez, F. E., Lammens, M., & Fournier, D. (2008). Funktionalisering av stjärnformade polymerstrukturer för design av reaktiva nanopartiklar. Polymer Preprints 49(2) från den 236:e ACS-konferensen, 127–128. https://www.researchgate.net/profile/Filip-Du-Prez/publication/242268627_Functionalization_of_Star-shaped_Polymer_Structures_For_Design_Of_Reactive_Nanoparticles/links/54ccf09a0cf29ca810f731d8/Functionalization-of-star-shaped-polymer-structures-for-design-of-reactive-nanoparticles.pdf
- Billiet, L., Fournier, D., & Du Prez, F. (2008). Kombinerar "klick"-kemi och stegvis polymerisation för generering av högfunktionaliserade polyestrar. Tidskrift för polymervetenskap del A, 46 (19), 6552-6564. https://doi.org/10.1002/pola.22966