Kristallisationskinetik karakteriseras i termer av två dominerande processer, kärnbildningskinetik och tillväxtkinetik, som sker under kristallisation från lösning.
De styrande ekvationerna för kristalltillväxt och kärnbildning, även beskrivna i (J. Nývlt (1968) Kinetik för kärnbildning i lösningar. Journal of Crystal Growth, 3 – 4, 377 – 383), visar att ytan på kristalluppslamningen spelar en viktig roll för att bestämma kristallkärnbildning och tillväxtkinetik. I början av en kristallisationsprocess är ytan på kristaller som finns i slurryn låg – vilket innebär att kärnbildning kan dominera över tillväxt, oavsett andra kinetiska faktorer. När kristalliseringen fortskrider ökar ytan och det är möjligt för tillväxtkinetiken att bli mer gynnsam. När en linjär kylningshastighet appliceras (som visas till höger) på en kristallisationsprocess, är det möjligt för övermättnad att byggas upp initialt när det inte finns någon yta tillgänglig för tillväxt. Denna uppbyggnad resulterar i snabb och ofta oförutsägbar kristallisationskinetik – där kärnbildning ofta dominerar.
En smart teknik för att förbättra tillväxten är att svalna mycket långsamt i början, när ytan är begränsad (som visas till höger), vilket håller övermättnaden låg och låter tillväxten dominera. Efter en tid, när ytan har ökat, kan kylningshastigheten ökas, vilket minskar batchtiden, samtidigt som tillväxten gynnas. Denna teknik skapar rätt balans mellan att kontrollera övermättnad och överdriven kärnbildning, samtidigt som man undviker mycket långa batchtider (P. Barrett, B. Smith, J. Worlitschek, V. Bracken, B. O'Sullivan och D. O'Grady 2005) En översyn av användningen av processanalytisk teknik för förståelse och optimering av produktionsbatchkristallisationsprocesser. Organisk processforskning och utveckling, 9(3), 348 – 355). En nackdel med detta tillvägagångssätt är att det kan vara svårt att implementera en icke-linjär kylnings- eller antilösningsmedelstillsatsprofil i anläggningen och ökar komplexiteten i en process. Framgång kan dock fortfarande uppnås genom att använda ett litet antal linjära ramper, som uppnår ett liknande resultat.
Värdet av att implementera icke-linjära kylhastigheter för att hålla övermättnaden konstant under en process har bevisats genom att implementera en kontrollslinga som justerar processtemperaturen för att hålla övermättnaden konstant. Ett sådant resultat beskrevs i V. Liotta och V. Sabesan (2004) Övervakning och återkoppling Kontroll av övermättnad med ATR-FTIR för att producera en aktiv farmaceutisk ingrediens med önskad kristallstorlek. Organisk processforskning och utveckling, 8(3), 488 – 494. Copyright (2004) American Chemical Society, där en styralgoritm används för att utföra en kristallisationsprocess vid konstant övermättnad (visas till vänster). I det här exemplet övervakas övermättnad med hjälp av in situ FTIR-övervakning och den resulterande temperaturprofilen är icke-linjär: långsam till en början och snabb mot slutet.
I det här dokumentet diskuteras vanliga tekniker för analys av partikelstorlek och hur de används för att leverera partiklar av hög kvalitet. Exempel på detta är användningen av offline-partikelstorleksanalysatorer i kombination med verktyg för partikelkarakterisering i processen för att optimera processer.
Kristallisationsenhetsoperationer erbjuder en unik möjlighet att rikta in sig på och kontrollera en optimerad kristallstorlek och formfördelning för att:
Rekristallisation är en teknik som används för att rena fasta föreningar genom att lösa upp dem i ett hett lösningsmedel och låta lösningen svalna. Under denna process bildar föreningen rena kristaller när lösningsmedlet svalnar, medan föroreningar utesluts. Kristallerna samlas sedan in, tvättas och torkas, vilket resulterar i en renad fast produkt. Omkristallisation är en viktig metod för att uppnå höga renhetsnivåer i fasta föreningar.
Det är vanligt att använda löslighetskurvor för att illustrera relationen mellan löslighet, temperatur och typ av lösningsmedel. Genom att kartlägga temperatur kontra löslighet, kan vetenskapsmän skapa det ramverk som krävs för att utveckla önskad kristallisationsprocess. Så snart som ett lämpligt lösningsmedel har valts, blir löslighetskurvan ett viktigt verktyg för utvecklingen av en effektiv kristallisationsprocess.
Forskare och tekniker får kontroll över kristallisationsprocesserna genom att omsorgsfullt justera övermättnadsnivån under processen. Övermättnad är drivkraften för kärnbildning och tillväxt under kristallisationen och styr den slutgiltiga kristallstorleksfördelningen.
Sondbaserade teknologier som används medan processen pågår tillämpas för att spåra storleks- och formförändringar för partiklar vid full koncentration utan behov av utspädning eller extraktion. Genom att spåra hastighet och förändringsgrad för partiklar och kristaller i realtid, kan de korrekta processparametrarna för kristallationsprestandan optimeras.
Sådd är ett av de mest kritiska stegen för att optimera kristallisationsbeteendet. Vid utformning av en såddstrategi måste parametrar som fröstorlek, fröbelastning (massa) och frötillsatstemperatur beaktas. Dessa parametrar är i allmänhet optimerade baserat på processkinetik och de önskade slutliga partikelegenskaperna, och måste förbli konsekventa under uppskalning och tekniköverföring.
Vätske-vätskefasseparation, eller oljning ut, är en ofta svår att upptäcka partikelmekanism som kan uppstå under kristallisationsprocesser.
Vid kristallisering av antilösningsmedel påverkar lösningsmedelstillsatshastigheten, tillsatsplatsen och blandningen den lokala övermättnaden i ett kärl eller en rörledning. Forskare och ingenjörer modifierar kristallstorlek och antal genom att justera protokoll för tillsats av antilösningsmedel och nivån av övermättnad.
Kristallisationskinetik karakteriseras i termer av två dominerande processer, kärnbildningskinetik och tillväxtkinetik, som sker under kristallisation från lösning. Kärnbildningskinetik beskriver bildningshastigheten för en stabil kärna. Tillväxtkinetik definierar den hastighet med vilken en stabil kärna växer till en makroskopisk kristall. Avancerade tekniker erbjuder temperaturkontroll för att modifiera övermättnad och kristallstorlek och form.
Att ändra skalan eller blandningsförhållandena i en kristallisator kan direkt påverka kristallisationsprocessens kinetik och den slutliga kristallstorleken. Värme- och massöverföringseffekter är viktiga att ta hänsyn till för kyl- respektive antilösningsmedelssystem, där temperatur- eller koncentrationsgradienter kan ge inhomogenitet i den rådande övermättnadsnivån.
Kristallpolymorfism beskriver förmågan hos en kemisk förening att kristallisera i konfigurationer med flera enhetsceller, som ofta uppvisar olika fysikaliska egenskaper.
Proteinkristallisation är handlingen och metoden för att skapa strukturerade, ordnade gitter för ofta komplexa makromolekyler.
Laktoskristallisation är en industriell metod för att separera laktos från vasslelösningar via kontrollerad kristallisation.
En väldesignad batchkristallisationsprocess är en process som framgångsrikt kan skalas upp till produktionsskala - vilket ger den önskade kristallstorleksfördelningen, utbytet, formen och renheten. Optimering av satskristallisation kräver att man upprätthåller tillräcklig kontroll av kristallisatorns temperatur (eller lösningsmedelssammansättning).
Kontinuerlig kristallisation möjliggörs av framsteg inom processmodellering och kristalliseringsdesign, som utnyttjar förmågan att kontrollera kristallstorleksfördelningen i realtid genom att direkt övervaka kristallpopulationen.
MSMPR-kristallisatorn (Mixed Suspension Mixed Product Removal) är en typ av kristallisatorn som används i industriella processer för att producera kristaller med hög renhet.
Rekristallisation är en teknik som används för att rena fasta föreningar genom att lösa upp dem i ett hett lösningsmedel och låta lösningen svalna. Under denna process bildar föreningen rena kristaller när lösningsmedlet svalnar, medan föroreningar utesluts. Kristallerna samlas sedan in, tvättas och torkas, vilket resulterar i en renad fast produkt. Omkristallisation är en viktig metod för att uppnå höga renhetsnivåer i fasta föreningar.
Det är vanligt att använda löslighetskurvor för att illustrera relationen mellan löslighet, temperatur och typ av lösningsmedel. Genom att kartlägga temperatur kontra löslighet, kan vetenskapsmän skapa det ramverk som krävs för att utveckla önskad kristallisationsprocess. Så snart som ett lämpligt lösningsmedel har valts, blir löslighetskurvan ett viktigt verktyg för utvecklingen av en effektiv kristallisationsprocess.
Sondbaserade teknologier som används medan processen pågår tillämpas för att spåra storleks- och formförändringar för partiklar vid full koncentration utan behov av utspädning eller extraktion. Genom att spåra hastighet och förändringsgrad för partiklar och kristaller i realtid, kan de korrekta processparametrarna för kristallationsprestandan optimeras.
Sådd är ett av de mest kritiska stegen för att optimera kristallisationsbeteendet. Vid utformning av en såddstrategi måste parametrar som fröstorlek, fröbelastning (massa) och frötillsatstemperatur beaktas. Dessa parametrar är i allmänhet optimerade baserat på processkinetik och de önskade slutliga partikelegenskaperna, och måste förbli konsekventa under uppskalning och tekniköverföring.
Vid kristallisering av antilösningsmedel påverkar lösningsmedelstillsatshastigheten, tillsatsplatsen och blandningen den lokala övermättnaden i ett kärl eller en rörledning. Forskare och ingenjörer modifierar kristallstorlek och antal genom att justera protokoll för tillsats av antilösningsmedel och nivån av övermättnad.
Kristallisationskinetik karakteriseras i termer av två dominerande processer, kärnbildningskinetik och tillväxtkinetik, som sker under kristallisation från lösning. Kärnbildningskinetik beskriver bildningshastigheten för en stabil kärna. Tillväxtkinetik definierar den hastighet med vilken en stabil kärna växer till en makroskopisk kristall. Avancerade tekniker erbjuder temperaturkontroll för att modifiera övermättnad och kristallstorlek och form.
Att ändra skalan eller blandningsförhållandena i en kristallisator kan direkt påverka kristallisationsprocessens kinetik och den slutliga kristallstorleken. Värme- och massöverföringseffekter är viktiga att ta hänsyn till för kyl- respektive antilösningsmedelssystem, där temperatur- eller koncentrationsgradienter kan ge inhomogenitet i den rådande övermättnadsnivån.
En väldesignad batchkristallisationsprocess är en process som framgångsrikt kan skalas upp till produktionsskala - vilket ger den önskade kristallstorleksfördelningen, utbytet, formen och renheten. Optimering av satskristallisation kräver att man upprätthåller tillräcklig kontroll av kristallisatorns temperatur (eller lösningsmedelssammansättning).
