Guide till kristallisationsutveckling
Kontroll av additionshastigheter
Med in situ övermättnadsprofilering
Övermättnad genereras genom att minska produktens löslighet i lösning, vanligtvis genom kylning eller tillsats av ett antilösningsmedel. Hastigheten med vilken en lösning kyls eller antilösningsmedel tillsätts påverkar direkt övermättnadsnivån.
I detta exempel bereds undermättade lösningar av bensoesyra i etanol-vattenblandningar och vatten tillsätts med en fast hastighet på 0,1 g/s respektive 0,2 g/s, vid en fast temperatur på 25 °C. Vätskekoncentrationen mäts i realtid med in situ FTIR-spektroskopi. I figuren till höger visas löslighetskurvan för bensoesyra i etanol-vattenblandningar med övermättnadsprofiler för varje experiment. Övermättnadsprofilen visar att lösningen börjar i det undermättade området. När vatten tillsätts går processen förbi löslighetskurvan in i det övermättade området. Vätskekoncentrationen minskar vid kristallkärnbildning och håller sig nära löslighetskurvan. I slutet av tillsatsperioden för antilösningsmedel sjunker vätskekoncentrationen till löslighetskurvan. När antilösningsmedel tillsätts i snabbare takt är övermättnadsnivån högre under hela processen - på grund av en uppbyggnad som inte kan lindras tillräckligt snabbt genom kristalltillväxt och kärnbildning.
Optimera processparametrar
För att kontrollera övermättnad och storlek
I detta experiment påverkar förändrade processparametrar och övermättnad både kristallstorlek och form. Bilder som tagits med PVM-teknik (ParticleView) i slutet av varje experiment illustrerar denna punkt (visas till höger). Den långsamma additionshastigheten ger stora, välformade långsträckta plattor, medan den snabba additionshastigheten ger fina nålar som lätt agglomererar. Detta resultat visar att genom att ändra övermättnad i ett kristallisationssystem är det möjligt att ändra kristallstorlek, form och agglomerationsgrad. Detta visar också hur viktigt det är att förstå och kontrollera den rådande nivån av övermättnad.
Det här enkla exemplet illustrerar en viktig princip:
- För att göra stora kristaller, generera övermättnad långsamt
- För att göra små kristaller, generera övermättnad snabbt
Utmaningar med övermättnad
Renhet och uppskalning
Att kontrollera tillsatshastigheter för antilösningsmedel för att kontrollera kristallstorleken är väl förstått och etablerat i sunda vetenskapliga principer. Effektiv och evidensbaserad kristallisationsprocessutveckling och förbättring är dock mer nyanserad. Till exempel kan generering av övermättnad i snabb takt leda till generering av oönskade föroreningar i form av transienta oljefaser (a) eller oönskade polymorfa former (b). På samma sätt, i ett försök att generera stora kristaller, kan cykeltiden inte alltid offras, vilket innebär att extremt långsam kylning eller tillsatshastigheter för lösningsmedel inte är möjliga.
Optimera kristallisation med övermättnadskontroll
En metod presenteras som underlättar kalibreringsfri användning av in situ ATR-FTIR-spektra för produktion och kontroll av kvalitativa övermättnadsbanor.
Teknik för att övervaka, optimera och kontrollera
Kristallisationsenhetens operationer erbjuder en unik möjlighet att rikta in sig på och kontrollera och optimera kristallstorlek och formfördelning för att:
- Minska filtrerings- och torktider
- Undvik problem med förvaring, transport och hållbarhet
- Säkerställ en konsekvent och repeterbar process till lägre kostnader
Applikationer
Tillämpningar för tillsats av antilösningsmedel vid övermättnad
Optimering av kristallegenskaper och processprestanda
Rekristallisation är en teknik som används för att rena fasta föreningar genom att lösa upp dem i ett hett lösningsmedel och låta lösningen svalna. Under denna process bildar föreningen rena kristaller när lösningsmedlet svalnar, medan föroreningar utesluts. Kristallerna samlas sedan in, tvättas och torkas, vilket resulterar i en renad fast produkt. Omkristallisation är en viktig metod för att uppnå höga renhetsnivåer i fasta föreningar.
Byggnadsstenarna för kristallisation
Det är vanligt att använda löslighetskurvor för att illustrera relationen mellan löslighet, temperatur och typ av lösningsmedel. Genom att kartlägga temperatur kontra löslighet, kan vetenskapsmän skapa det ramverk som krävs för att utveckla önskad kristallisationsprocess. Så snart som ett lämpligt lösningsmedel har valts, blir löslighetskurvan ett viktigt verktyg för utvecklingen av en effektiv kristallisationsprocess.
Drivkraften för kristallkärnbildning och tillväxt
Forskare och tekniker får kontroll över kristallisationsprocesserna genom att omsorgsfullt justera övermättnadsnivån under processen. Övermättnad är drivkraften för kärnbildning och tillväxt under kristallisationen och styr den slutgiltiga kristallstorleksfördelningen.
Förbättra kristallisationen med inlinemätning av partikelstorlek, form och antal
Sondbaserade teknologier som används medan processen pågår tillämpas för att spåra storleks- och formförändringar för partiklar vid full koncentration utan behov av utspädning eller extraktion. Genom att spåra hastighet och förändringsgrad för partiklar och kristaller i realtid, kan de korrekta processparametrarna för kristallationsprestandan optimeras.
Utforma och optimera seeding-protokollet för förbättrad batchkonsistens
Sådd är ett av de mest kritiska stegen för att optimera kristallisationsbeteendet. Vid utformning av en såddstrategi måste parametrar som fröstorlek, fröbelastning (massa) och frötillsatstemperatur beaktas. Dessa parametrar är i allmänhet optimerade baserat på processkinetik och de önskade slutliga partikelegenskaperna, och måste förbli konsekventa under uppskalning och tekniköverföring.
Detektera och förhindra oljning (fasseparation mellan vätska och vätska)
Vätske-vätskefasseparation, eller oljning ut, är en ofta svår att upptäcka partikelmekanism som kan uppstå under kristallisationsprocesser.
Hur tillsats av lösningsmedel kan kontrollera kristallstorlek och antal
Vid kristallisering av antilösningsmedel påverkar lösningsmedelstillsatshastigheten, tillsatsplatsen och blandningen den lokala övermättnaden i ett kärl eller en rörledning. Forskare och ingenjörer modifierar kristallstorlek och antal genom att justera protokoll för tillsats av antilösningsmedel och nivån av övermättnad.
Övermättnadskontroll optimerar kristallstorlek och form
Kristallisationskinetik karakteriseras i termer av två dominerande processer, kärnbildningskinetik och tillväxtkinetik, som sker under kristallisation från lösning. Kärnbildningskinetik beskriver bildningshastigheten för en stabil kärna. Tillväxtkinetik definierar den hastighet med vilken en stabil kärna växer till en makroskopisk kristall. Avancerade tekniker erbjuder temperaturkontroll för att modifiera övermättnad och kristallstorlek och form.
Uppskalning av omrörning, dosering och kristallisation
Att ändra skalan eller blandningsförhållandena i en kristallisator kan direkt påverka kristallisationsprocessens kinetik och den slutliga kristallstorleken. Värme- och massöverföringseffekter är viktiga att ta hänsyn till för kyl- respektive antilösningsmedelssystem, där temperatur- eller koncentrationsgradienter kan ge inhomogenitet i den rådande övermättnadsnivån.
Förstå polymorfism och inverkan av processparametrar
Kristallpolymorfism beskriver förmågan hos en kemisk förening att kristallisera i konfigurationer med flera enhetsceller, som ofta uppvisar olika fysikaliska egenskaper.
Skapa strukturerade, ordnade gitter för komplexa makromolekyler
Proteinkristallisation är handlingen och metoden för att skapa strukturerade, ordnade gitter för ofta komplexa makromolekyler.
Återvinn laktos med hög avkastning och skalbar process
Laktoskristallisation är en industriell metod för att separera laktos från vasslelösningar via kontrollerad kristallisation.
Generera övermättnad och bestämma den slutliga kristallprodukten
En väldesignad batchkristallisationsprocess är en process som framgångsrikt kan skalas upp till produktionsskala - vilket ger den önskade kristallstorleksfördelningen, utbytet, formen och renheten. Optimering av satskristallisation kräver att man upprätthåller tillräcklig kontroll av kristallisatorns temperatur (eller lösningsmedelssammansättning).
Realtidsövervakning för modellering och styrning
Kontinuerlig kristallisation möjliggörs av framsteg inom processmodellering och kristalliseringsdesign, som utnyttjar förmågan att kontrollera kristallstorleksfördelningen i realtid genom att direkt övervaka kristallpopulationen.
Förbättra kristallisationsexperiment med exakt kontroll
MSMPR-kristallisatorn (Mixed Suspension Mixed Product Removal) är en typ av kristallisatorn som används i industriella processer för att producera kristaller med hög renhet.
Rekristallisation är en teknik som används för att rena fasta föreningar genom att lösa upp dem i ett hett lösningsmedel och låta lösningen svalna. Under denna process bildar föreningen rena kristaller när lösningsmedlet svalnar, medan föroreningar utesluts. Kristallerna samlas sedan in, tvättas och torkas, vilket resulterar i en renad fast produkt. Omkristallisation är en viktig metod för att uppnå höga renhetsnivåer i fasta föreningar.
Det är vanligt att använda löslighetskurvor för att illustrera relationen mellan löslighet, temperatur och typ av lösningsmedel. Genom att kartlägga temperatur kontra löslighet, kan vetenskapsmän skapa det ramverk som krävs för att utveckla önskad kristallisationsprocess. Så snart som ett lämpligt lösningsmedel har valts, blir löslighetskurvan ett viktigt verktyg för utvecklingen av en effektiv kristallisationsprocess.
Sondbaserade teknologier som används medan processen pågår tillämpas för att spåra storleks- och formförändringar för partiklar vid full koncentration utan behov av utspädning eller extraktion. Genom att spåra hastighet och förändringsgrad för partiklar och kristaller i realtid, kan de korrekta processparametrarna för kristallationsprestandan optimeras.
Sådd är ett av de mest kritiska stegen för att optimera kristallisationsbeteendet. Vid utformning av en såddstrategi måste parametrar som fröstorlek, fröbelastning (massa) och frötillsatstemperatur beaktas. Dessa parametrar är i allmänhet optimerade baserat på processkinetik och de önskade slutliga partikelegenskaperna, och måste förbli konsekventa under uppskalning och tekniköverföring.
Vid kristallisering av antilösningsmedel påverkar lösningsmedelstillsatshastigheten, tillsatsplatsen och blandningen den lokala övermättnaden i ett kärl eller en rörledning. Forskare och ingenjörer modifierar kristallstorlek och antal genom att justera protokoll för tillsats av antilösningsmedel och nivån av övermättnad.
Kristallisationskinetik karakteriseras i termer av två dominerande processer, kärnbildningskinetik och tillväxtkinetik, som sker under kristallisation från lösning. Kärnbildningskinetik beskriver bildningshastigheten för en stabil kärna. Tillväxtkinetik definierar den hastighet med vilken en stabil kärna växer till en makroskopisk kristall. Avancerade tekniker erbjuder temperaturkontroll för att modifiera övermättnad och kristallstorlek och form.
Att ändra skalan eller blandningsförhållandena i en kristallisator kan direkt påverka kristallisationsprocessens kinetik och den slutliga kristallstorleken. Värme- och massöverföringseffekter är viktiga att ta hänsyn till för kyl- respektive antilösningsmedelssystem, där temperatur- eller koncentrationsgradienter kan ge inhomogenitet i den rådande övermättnadsnivån.
En väldesignad batchkristallisationsprocess är en process som framgångsrikt kan skalas upp till produktionsskala - vilket ger den önskade kristallstorleksfördelningen, utbytet, formen och renheten. Optimering av satskristallisation kräver att man upprätthåller tillräcklig kontroll av kristallisatorns temperatur (eller lösningsmedelssammansättning).
Trycksaker
Publikationer för Antisolvent Addition om övermättnad
Vitböcker
Dynamiska mekanismer som är viktiga för att förstå kristalliseringsprocesser kan nu observeras med mikroskopi in situ. Ett White Paper förklarar hur l...
This white paper introduces you to the fundamentals of crystallization process development and provides guidance for the design of a high quality crys...
I detta white paper behandlas strategier för att optimera fördelning av kristallstorlek under processutveckling och tillverkning.
Industriell kristallisering är ett viktigt separations och reningssteg i kemiindustrin. Detta white paper visar hur inbyggd partikelteknik används för...
Sådd är ett viktigt steg för att optimera en kristallisationsprocess, vilket säkerställer en konsekvent filtreringshastighet, avkastning, polymorf for...
Scale-up of crystallization is notoriously complicated and companies are under pressure to develop scalable crystallization processes faster - at lowe...
This white paper demonstrates the methodology chemists use to optimize critical crystallization parameters such as temperature profile, addition rates...
I det här faktabladet diskuteras analys av partikelstorlek och traditionella offlinemetoder jämförs med nyare tekniker i processen. Processmetoder möj...
Webbinarier
Eric Fang of Snapdragon discusses how continuous flow chemistry is applicable across the entire value chain. Early implementation of continuous flow...
Crystal engineering is applied when the crystal size distribution is too large to meet downstream specifications. By designing the crystallization to...
The quantitative use of in situ ATR-FTIR for real time supersaturation assessment has been extremely well defined within the literature. However, thes...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
Citat
Crystallization and precipitation citation list and publications
Relaterade produkter
Teknik för användning av antilösningsmedel för kristallisation
ReactIR
FTIR-spektrometrar på plats gör det möjligt för forskare att få insikt i deras reaktioner och processer i ett brett spektrum av applikationer. Optimera reaktionsvariabler med inlin...
Analysatorer för partikelstorlek
Förstå, optimera och kontrollera partiklar och droppar i realtid med inbyggda partikelstorleksanalysatorer.
Reaktionskalorimetrar
Reaktionskalorimetrar mäter mängden energi som frigörs eller absorberas av en kemisk eller fysikalisk reaktion vid kemisk och farmaceutisk utveckling.