Såddstudier för kristallisation

• Introduktion av kristallisation och utfällning
  
• Grundläggande: Löslighet och metastabil zonbredd
• Hur man mäter kristallstorlek
• Använda anti-lösningsmedel för kristallisation

Sådd är en av de mest enkla metoderna som används för att kontrollera övermättnad.  Under sådd tillsätts en liten massa kristaller till en övermättnad för att:

• Starta kristallisationen vid önskad övermättnadsnivå
• Se till att det finns tillräckligt med yta för att säkerställa att övermättnad konsumeras på ett kontrollerat sätt

Att välja rätt fröbelastning (massa) och fröstorlek kan hjälpa till att producera en slutlig kristallprodukt av en viss storlek. Om vi betraktar ett teoretiskt kristallisationssystem där endast tillväxt sker och kristallerna är sfäriska, är det möjligt att utveckla en enkel modell där den slutliga kristallstorleken kan förutsägas helt enkelt baserat på startfröets storlek och belastning (till höger). Tänk på fallet där vi sår en kristallisation med 1% frö. I det här fallet är 1 % helt enkelt förhållandet mellan frömassan och den slutliga förväntade produktmassan. Eftersom fröet och slutprodukten har identiska densiteter är det enkelt att omvandla massförhållandet till volymförhållandet. Sedan är nästa logiska steg att konvertera volymförhållandet till diameterförhållandet.

Även om denna enkla modell är användbar för att visa hur fröstorlek och belastning påverkar den slutliga kristallstorleksfördelningen, är antagandena inte vanliga i verkliga system. Kristaller är sällan sfäriska, vilket innebär att mer komplexa modeller behövs för att förutsäga storleken på nålar. Kristallisationsprocesser är sällan, om någonsin, helt tillväxtdominerade.  En viss grad av kärnbildning och attrition förekommer nästan alltid för att utveckla en effektiv frökristallisation. Som det här exemplet visar erbjuder realtidsmikroskopi en unik möjlighet att bättre förstå såddhändelser.  På bilderna till höger observeras såddprocessen direkt under en organisk kristallisation med hjälp av realtidsmikroskopi. Efter att frökristaller har tillsatts till den övermättade lösningen (a), blir det uppenbart att ytkärnbildningen på frökristallerna sker (b). Med tiden sker dendritisk tillväxt med små kristall "grenar" som växer ortogonalt från frökristallen (c). Efter trettio minuter finns en bimodal storleks- och formfördelning, vilket indikerar att den slutliga kristallprodukten kan filtrera och torka dåligt (d).

Processkunskap kan enkelt erhållas genom att visualisera såddmekanismer under kristallisationsutveckling.

Övermättnadsnivån vid vilken fröet kommer att tillsättas är en annan kritisk variabel att ta hänsyn till när man utformar en frökristallisationsprocess. I en kylande kristallisering kan detta kallas för "såddtemperaturen", men det är faktiskt övermättnadsnivån som beaktas. Sådd vid höga övermättnadsnivåer kan resultera i överdriven sekundär kärnbildning, vilket gör själva såddprocessen överflödig, såvida inte målet är en fin kristallstorleksfördelning. Om kristalltillväxt önskas kan det vara ett klokt val att sådd närmare löslighetskurvan, vid lägre övermättnad. Detta tillvägagångssätt visas i grafen till höger, där tre kristallisationsprocesser jämförs med hjälp av ParticleTrack med FBRM-teknik vid tre olika såddtemperaturer. Genom att jämföra partikelantal mellan 0 μm och 10 μm för varje kristallisation är det möjligt att jämföra relativa kärnbildningshastigheter vid olika såddtemperaturer. Den lägsta såddtemperaturen (högsta övermättnad) resulterar i den högsta graden av kärnbildning och fina kristaller i slutet av processen. 

Vid sådd är en annan viktig faktor att tänka på att under förberedelse och lagring kan frökristaller klibba ihop och bilda aggregat. Ofta krävs ett isotermiskt håll efter sådd för att säkerställa att frökristallerna kan spridas helt, och att hela ytan är tillgänglig för att kristalliseringen ska kunna fortskrida. Ett sådant isotermiskt grepp kan också hjälpa frökristaller att växa, vilket ökar den yta som är tillgänglig för tillväxt. I exemplet till höger visas en ParticleTrack-processtrend som beskriver en kristallisationsprocess där det tar fyra timmar för frön att dispersionera helt. Detta exempel, tillsammans med de andra ovanstående, indikerar att noggrann karakterisering av såddprocessen, i termer av ett antal kritiska processvariabler, är avgörande för att säkerställa konsistens och produktkvalitet.

Även om kristalliseringen har förbättrats under åren, innebär såddsteget fortfarande utmaningar. I det här dokumentet går vi igenom hur man utformar en seedingstrategi och vilka parametrar som bör beaktas vid implementering av ett seendeprotokoll.  

Kristallisationsenhetsoperationer erbjuder en unik möjlighet att rikta in sig på och kontrollera en optimerad kristallstorlek och formfördelning för att:

• Minska filtrerings- och torktider
• Undvik problem med förvaring, transport och hållbarhet
• Säkerställ en konsekvent och repeterbar process till lägre kostnader