Oljning ut i kristallisation

Oljning vid kristallisation är en process där övermättnad gör att den ursprungligen upplösta föreningen separeras från lösningen genom att skapa en sekundär vätskefas (emulsion) (bild 1a) istället för en fast, kristallin fas (suspension) (bild 1c). Oljning sker oftast när integrationen av lösta molekyler i kristallgitteret är kinetiskt hindrad, försenad eller systemet upplever mycket hög övermättnad.

Lösta molekyler i de produktrika dropparna som oljar ut sig kan ordna sig slumpmässigt och visa mycket högre rörlighet än i ett styvt kristallgitte. Ofta gör detta att oljning av droppar är ett bra lösningsmedel för oönskade föroreningar. Oljning av droppar är vanligtvis instabila och kan omvandlas till amorft material (bild 1b) med tiden, eller spontant stelna till kristallint fast ämne.

Oljning är ofta inte lätt att upptäcka och kan missas, vilket står för många processutmaningar under kristallisationsutveckling och tillverkning.

Oljning kommer med ett antal processutmaningar. I många fall beror slutprodukten på utgångspunkten i fasdiagrammet och utvecklingen av denna oförutsägbara partikelmekanism.

• Det är svårt att kontrollera oljningen eftersom vissa system först bildar små droppar som senare kan samlas (bild 2a), medan andra initialt bildar stora droppar som kan spridas senare (bild 2b). Hur som helst är oljning av droppstorleksfördelningar mycket beroende av blandningsprestanda och hydrodynamik i kristallisatorn. Dessa omständigheter kan leda till misslyckad uppskalning när förändringar i kärlets geometri och blandningsprestanda leder till en slutprodukt som inte uppfyller specifikationerna.
• Omvandlingen av att olja ut droppar till fasta partiklar är ofta spontan och kan kringgå den önskade avstötningsprocessen för föroreningar under kärnbildning och långsam partikeltillväxt. Spontan stelning och en tendens till agglomeration (bild 2c) kan leda till oönskade höga föroreningsnivåer i den slutliga kristallprodukten.
• Att gå igenom en oljning av partikelmekanismer kan leda till klibbig, amorf, gel eller tuggummiliknande slutprodukt, som kan vara svår att isolera eller bearbeta. Vanliga utmaningar är avkastningsförluster, långsammare processprestanda nedströms eller omarbetning av batcher.

EasyViewer är ett sondbaserat avbildningsverktyg som tar högupplösta bilder av kristaller, partiklar och droppar när de existerar i processen.

Exceptionell kapacitet för informationsinsamling i kombination med utmärkt användbarhet gör EasyViewer till ett övertygande verktyg som forskare kommer att tycka om att använda för att påskynda beslutsfattande och påskynda processutveckling.

Att identifiera oljning vid kristallisation kräver förmågan att på ett robust sätt detektera den oönskade mekanismen för uroljning av partiklar. Liksom kärnbildning orsakar oljning grumlighet i en kristallisator och traditionella metoder (mänskligt öga eller turbiditetssensorer) missar antingen händelsen, misstar den ena för den andra eller kämpar för att skilja mellan dem när de inträffar samtidigt. Att ta prover på en emulsion under oljning är utmanande eftersom oljan ofta bara existerar en kort tid innan den stelnar. Förändringen i processförhållandena under provtagningen kan leda till koalescens, kristallkärnbildning, droppupplösning eller stelning, vilket ger en hög grad av tvivel och osäkerhet om resultaten av eventuella offlinemätningar.

Det här exemplet visar hur kombinationen av EasyViewer (iC Vision med droppbildsanalys) och en kemisk reaktor (mycket noggrann temperaturkontroll) på ett robust sätt upptäcker och identifierar en oönskad oljningshändelse (bild 3a). Den initiala ökningen av turbiditet sammanfaller med en kraftig ökning av antalet droppar, men visar inte på någon kärnbildningsexterm. Trender, bilder och avsaknaden av en kärnbildningsexoterm bekräftar mekanismen för att olja ut partiklar.

I nästa steg sjunker trenden för droppräkning (bild 3b), turbiditetstrenden ökar ytterligare och kärnbildningsexotermen orsakar en värmehöjning i temperaturprofilen. Trender, bilder och kärnbildningens exoterm är bevis för att kristallisation har skett (bild 3c).

In-situ videomikroskopi har visat sig vara framgångsrikt för att på ett tillförlitligt sätt skilja mellan uroljning och kärnbildning i realtid. Följande kontroll- och optimeringsstrategier kan minska risken för oljning eller eliminera denna oönskade partikelmekanism helt:

• Utnyttja data om löslighet och metastabil zonbredd (MSZW) och undvik att arbeta vid hög övermättnad
• Generera övermättnad långsamt genom att minska doseringen av kylning eller lösningsmedel
• Kontrollera genereringen av övermättnad mycket noggrant (mycket exakt temperatur- och doseringskontroll)
• Minska föroreningsnivåerna genom att använda rena råvaror
• Tillämpa en effektiv såddstrategi genom att tillsätta frökristaller halvvägs in i den metastabila zonen
• Utför blandningsstudier och blanda på lämpligt sätt för att undvika lokal hög övermättnad

I figur 3 kyls en osådd kristallisationsprocess ner relativt snabbt. Grumlighetssignalen ökar, EasyViewer identifierar att grumlighet skapas genom oljning (inte genom kärnbildning) och lite senare skapar droppens stelning en exoterm.

I applikationen som visas i figur 4 kyls samma process initialt till en högre temperatur (lägre övermättnad) än den vid vilken oljningen skedde tidigare, frökristaller tillsätts, följt av mycket långsam kylning. Trenden för antalet droppar förblir låg och indikerar inte att droppbildningen håller på att oljas ut.

Sådd och långsammare kylning förhindrade framgångsrikt den oönskade oljningsprocessen och ledde till en slutprodukt enligt specifikationen.

Ett blandbarhetsgap (eller stabil vätske-vätskefasseparation (LLPS)) är ett område i fasdiagrammet där en blandning av två eller flera komponenter delas upp i två eller flera vätskefaser, vilket vanligtvis leder till ett emulsionssystem.

Oljning är vanligtvis ett kinetiskt fenomen (beroende på kylningshastighet, övermättnad, kärnbildningskinetik, omrörning och föroreningsnivåer). Tillförlitlig detektering av oljning, till exempel med EasyViewer, en effektiv såddstrategi, och långsam uppkomst av övermättnad är ofta framgångsrika åtgärder för att undvika oljning.

En LLPS på grund av ett blandbarhetsgap är ett termodynamiskt fenomen (beroende på systemtemperatur, koncentration och blandbarhet) och fasseparation kommer att ske oberoende av omrörning, föroreningar, kärnbildningskinetik eller överföringshastighet.

Att tillsätta frön i en oljningsprocess är vanligtvis en bra åtgärd för att förhindra oljning ut. Att tillsätta frön i en emulsion orsakad av ett blandbarhetsgap kommer dock att leda till fröupplösning och kommer inte att starta kristallisationsprocessen.

Exemplet till vänster visar att de enda alternativen för att kringgå blandbarhetsgapet i de flesta fall är att ändra koncentrationen av lösta ämnen eller att använda systemet vid en annan temperaturprofil. Vid en koncentration av 25 % fasta ämnen träffar temperaturbanan blandbarhetsgapet, en emulsion bildas (bild 5c), som senare stelnar (bild 5d), vilket lämnar mycket liten lösningskoncentration för kristalltillväxt. Vid en koncentration av 5 % fasta ämnen träffar temperaturbanan inte blandbarhetsgapet (bild 5a). Kristaller bildar kärnor strax under 0 °C och växer till en stor partikelstorlek.

METTLER TOLEDO erbjuder en uppsättning verktyg för att skapa en kristallisationsarbetsstation som gör det möjligt för forskare att få maximal vetenskaplig information från ett enda experiment i en centraliserad programvarusvit. Process Analytical Technology (PAT) ger följande information:

• Automatiserade reaktorer: EasyMax, OptiMax,RC1 reaktionskalorimetrar och RX-10 ger 24/7 precisionskontroll och registrering av processparametrar, inklusive infångning av kristallisationsentalpier så att forskare med säkerhet kan identifiera kritiska processparametrar (CPP)
  
• EasyViewer: Ett sondbaserat avbildningsverktyg med bildanalys för att ta högupplösta bilder och beräkna storleksfördelningar för kristaller, partiklar och droppar som de naturligt finns i processen
  
• ParticleTrack: Statistiskt sett påskyndar mycket robust fingeravtryck av partikelmekanismer genom partikelstorlek och antal framgångsrik uppskalning från labb till fullständig ATEX-hastighetsanläggningsskala
  
• ReactRaman: In-situ Raman-spektroskopi ger molekylär och strukturell information för att hjälpa forskare att förstå komplexa polymorfa landskap och hur man väljer processparametrar för att alltid uppnå den önskade kristallformen
  
• ReactIR:FTIR-spektroskopi i realtid ger viktig information om koncentrations- och övermättnadsnivåer, metastabil zonbredd, desupermättnadskinetik och kristallisationsslutpunkt så att kristallisationsprocesser kan köras upprepade gånger till ett önskat målmått varje gång
  
• iC-programvara: Möjliggör interoperabilitet mellan alla PAT-verktyg så att alla prober och reaktorer kan kommunicera sömlöst och all analytisk information (storlek, form, övermättnad, etc.) blir en processkontrollparameter

I det här webbinariet förklarar en ledande forskare från Eli Lilly sina erfarenheter av vätske-vätskefasseparation och de oönskade konsekvenserna, såsom sekundär kärnbildning, dålig filtreringsprestanda, låg kristallrenhet och otillfredsställande utbyte. Vidare presenteras en metodik för hur man systematiskt kan studera oljningsfenomen för att övervinna dessa utmaningar och potentiellt dra nytta av oljningseffekten. Två fallstudier beskriver lösningar för:

• En sfärisk stelning och minskad yta som ledde till sekundär kärnbildning och dålig filtrering
• En stark grad av agglomerering efter oljning vilket ledde till en dålig föroreningsprofil och minskat utbyte

Denna presentation av Bristol-Myers Squibb förklarar hur arbete vid höga koncentrationer av lösta ämnen kan leda till metastabila vätske-vätskefasseparationer (LLPS) i blandbara lösningsmedelssystem under batchdrift. Föredraget beskriver potentiella biverkningar av detta fenomen som okontrollerad kärnbildning och tillväxt, otillräcklig avstötning av föroreningar, inblandning av lösningsmedel i produkten och morfologiska inkonsekvenser i de fasta ämnena.

Ett kombinerat tillvägagångssätt av Population Balance Modelling (PBM), Process Analytical Technology (PAT) och utvecklingen av en kontinuerlig kristallisationsprocess kunde framgångsrikt övervinna utmaningarna med oljning ut, vilket hjälpte processingenjörer att skapa en robust kristallisationsprocedur.