Vad är skillnaden mellan batchvis och kontinuerlig kristallisation?

Satsvis och kontinuerlig kristallisation är två olika metoder för att producera fasta material, där satskristallisation är en diskontinuerlig process som styrs genom att justera olika parametrar och kontinuerlig kristallisation är en kontinuerlig process som styrs genom att justera matningshastigheter och flödeshastigheter. Kontinuerlig kristallisation är i allmänhet effektivare och ger mer enhetliga kristaller men kräver specialutrustning. De viktigaste skillnaderna mellan batchvis och kontinuerlig kristallisation är följande: Process: Satskristallisation är en diskontinuerlig process, vilket innebär att kristallisationsprocessen utförs i en enda sats, börjar med en flytande lösning, sedan kyler eller förångar lösningen för att inducera kristallisation och slutligen separerar kristallerna från moderluten. Däremot är kontinuerlig kristallisation en kontinuerlig process, vilket innebär att den flytande lösningen matas kontinuerligt in i en kristallisator, och kristallerna separeras kontinuerligt från moderluten. Kontroll: Vid batchkristallisation styrs processen genom att justera parametrar som temperatur, koncentration och omrörning, vilket kan vara svårt att upprätthålla konsekvent från batch till batch. Däremot kan kontinuerlig kristallisation lättare styras genom att justera matningshastigheten, flödeshastigheterna och uppehållstiden i kristallisatorn, som kan övervakas och justeras i realtid. Effektivitet: Kontinuerlig kristallisation är i allmänhet effektivare än satskristallisation eftersom den kan ge ett högre utbyte av produkten på kortare tid. Dessutom kan kontinuerlig kristallisation resultera i mer enhetliga kristallstorlekar och former, vilket kan vara viktigt för vissa applikationer. Utrustning: Batchkristallisation kräver vanligtvis större kärl för att rymma hela batchen, medan kontinuerlig kristallisation kan utföras i mindre kärl som kan skalas upp eller ner efter behov.

Vad är skillnaden mellan kylning och evaporativ kristallisering?

Kylning och evaporativ kristallisation är två vanliga metoder för att separera fasta material från en flytande lösning. Kylkristallisation innebär att lösningen kyls till en temperatur under det lösta ämnets mättnadspunkt, medan evaporativ kristallisation innebär att lösningen värms upp för att förånga lösningsmedlet och öka koncentrationen av lösta ämnen. Valet mellan de två metoderna beror på faktorer som lösligheten av det lösta ämnet, föroreningshalten och den erforderliga energiförbrukningen. De viktigaste skillnaderna mellan kylning och evaporativ kristallisation är: Princip: Kylkristallisation bygger på principen att lösligheten av ett ämne minskar när lösningens temperatur sjunker. I denna process kyls den flytande lösningen ner till en punkt där koncentrationen av lösta ämnen överstiger dess mättnadspunkt, vilket leder till att kristaller bildas. Å andra sidan är evaporativ kristallisation baserad på principen att lösligheten av ett ämne minskar när lösningsmedlets koncentration minskar på grund av avdunstning. I denna process värms den flytande lösningen upp för att förånga lösningsmedlet, och när koncentrationen av det lösta ämnet i lösningen ökar börjar kristaller bildas. Temperatur: Vid kylkristallisation kyls den flytande lösningen till en temperatur under mättnadspunkten för det lösta ämnet, vilket kan uppnås genom olika kylmetoder, såsom värmeväxlare eller kylsystem. Däremot, vid evaporativ kristallisation, värms den flytande lösningen upp för att öka koncentrationen av lösta ämnen tills lösningsmedlet avdunstar och lämnar efter sig en koncentrerad lösning som så småningom kommer att bilda kristaller. Energiförbrukning: Kylkristallisation kräver vanligtvis mindre energi än evaporativ kristallisation eftersom kylningsprocessen kan uppnås med enkla kylningsmetoder. Däremot kräver evaporativ kristallisation mer energi eftersom lösningsmedlet måste förångas, vilket kräver ytterligare värmetillförsel. Renhet: Avdunstningskristallisation är i allmänhet effektivare än kylkristallisation när det gäller att separera föroreningar från kristallprodukten eftersom föroreningarna lämnas kvar i den koncentrerade lösningen som avlägsnas under indunstningsprocessen. Däremot är det mer sannolikt att kylande kristallisation introducerar föroreningar i kristallprodukten.

Vilken typ av kristallisator används oftast inom läkemedelsindustrin?

För farmaceutiska tillämpningar används oftast MSMPR och pluggflödesreaktorer för att uppnå kontinuerlig tillverkning. Lär dig mer om kontinuerlig flödeskemi. Det finns flera andra typer av kristallisatorer förutom MSMPR, av vilka några är: Kontinuerliga kristalliserare : Arbetar i kontinuerligt läge och är lämpliga för processer som kräver en stor mängd produkt Batchkristalliserare : Fungerar i batchläge och är lämpliga för processer som kräver en liten mängd produkt Kylkristalliserare: Förlitar sig på kylning för att generera kristaller och används i processer där produkten är mycket löslig i lösningsmedlet Evaporativa kristalliserare: Förlitar sig på avdunstning för att generera kristaller och används i processer där produkten inte är särskilt löslig i lösningsmedlet Vakuumkristalliserare: Arbetar under vakuumförhållanden och används i processer där produkten är värmekänslig Virvelrörskristalliserare: Använd ett roterande rör för att skapa ett virvlande flöde av övermättad lösning, vilket främjar kristalltillväxt Dragrörsbaffelkristalliserare: Använd ett dragrör och en serie bafflar för att kontrollera kristalltillväxt och främja enhetlighet i kristallstorleken Kristallisatorer med fluidiserad bädd: Häng upp kristallerna i en fluidiserad bädd för att främja kristalltillväxt och förhindra agglomeration Kristallisatorer med pip: Använd en bädd med pip för att främja kristalltillväxt och förhindra agglomerering

MSMPR-kristallisator

Vad är en MSMPR-kristalliserare?

Kristallisatorn Mixed-Suspension, Mixed-Product-Removal (MSMPR) är att föredra för kontinuerlig kristallisation, eftersom dess användning kan resultera i högre utbyten, minskade produktionskostnader och förbättrad produktkvalitet. Dess betydelse ligger i dess förmåga att upprätthålla en konstant suspension av kristaller i den flytande fasen, vilket främjar enhetlig kristalltillväxt och förhindrar nedsmutsning och avlagring.

MSMPR-kristallisatorn tar kontinuerligt bort kristaller och moderlut från kristallisatorn, som filtreras och återförs till kristallisatorn. MSMPR-kristallisatorn möjliggör produktion av kristaller med en specifik storlek och form, vilket gör den idealisk för användning inom läkemedels-, kemi- och livsmedelsindustrin där slutproduktens renhet är avgörande.

Hur fungerar en MSMPR-kristallisator?

MSMPR-kristallisationsprocessen involverar suspension av frökristaller i en övermättad lösning, som blandas kontinuerligt för att upprätthålla en homogen koncentration av kristaller i hela reaktorn. Processen innebär också att kristallerna kontinuerligt avlägsnas från reaktorn för att förhindra igenväxning och för att upprätthålla en smal storleksfördelning.

Den grundläggande arbetsprincipen för en MSMPR-kristallisator kan sammanfattas enligt följande:

En övermättad lösning av det lösta ämnet framställs, vanligtvis genom att lösa upp det lösta ämnet i ett lösningsmedel vid hög temperatur och sedan kyla lösningen till en lägre temperatur för att uppnå övermättnad.
Frökristaller tillsätts till den övermättade lösningen för att initiera kristalltillväxt. Frökristallerna fungerar som kärnbildningsplatser på vilka det lösta ämnet kan kristallisera.
Blandningen av frökristaller och övermättad lösning omrörs kontinuerligt för att förhindra bildning av stora kristaller och för att upprätthålla en homogen koncentration av kristaller i hela reaktorn.
Kristallerna avlägsnas kontinuerligt från reaktorn med hjälp av ett filter eller en centrifug för att förhindra överväxt och för att upprätthålla en smal storleksfördelning. De avlägsnade kristallerna tvättas och torkas sedan för att erhålla slutprodukten.

Den viktigaste fördelen med MSMPR-kristallisatorn är att den möjliggör produktion av kristaller med hög renhet med en smal storleksfördelning. Den kontinuerliga blandningen och produktborttagningen gör processerna baserade på tid snarare än volym, vilket möjliggör effektiv produktion och skalbarhet.

Viktiga egenskaper hos MSMPR-kristallisatorer

MSMPR-kristallisatorn har flera fördelar jämfört med andra kristalliserare:

Kontinuerlig drift: MSMPR-kristallisatorn fungerar kontinuerligt och effektivt genom att upprätthålla en konstant suspension av kristaller i vätskefasen.
Blandad suspension: Genom att upprätthålla en konstant suspension av kristaller främjar MSMPR-kristallisatorn enhetlig kristalltillväxt och förhindrar nedsmutsning och avlagring.
Borttagning av blandade produkter: Både kristallerna och moderluten avlägsnas kontinuerligt, filtreras och återförs sedan till kristallisatorn, vilket minskar avfall och energiförbrukning.
Exakt kontroll av kristallstorlek och form: MSMPR-kristallisatorn möjliggör exakt kontroll av kristallstorlek och form, vilket gör den idealisk för användning i industrier där slutproduktens renhet och enhetlighet är avgörande.
Högt utbyte och minskade produktionskostnader: Användningen av MSMPR-kristallisatorer kan resultera i högre utbyten och minskade produktionskostnader på grund av effektiv användning av material och förmågan att producera kristaller av en specifik storlek och form.

MSMPR-kristallisatorer

Automatiserade laboratoriereaktorer för kristallisationsstudier

EasyMax™ och OptiMax™ automatiserade laboratoriereaktorer kan konfigureras för att användas som batch-, kontinuerliga eller MSMPR-kristalliserare, vilket gör det möjligt för forskare att få ut det mesta av sin utrustning och erbjuder flexibilitet för olika applikationer.

Dessa lättanvända plattformar utför exakt recept och kontrollerar reaktionsparametrar exakt, vilket resulterar i mycket reproducerbara reaktioner. Experimentella procedurer kan köras obevakade dygnet runt och automatiskt registrera data så att de är redo för omedelbar delning.

Kristallisationskinetik från MSMPR Crystallizers

Webbinarium på begäran

Martha Grover från Georgia Institute of Technology presenterar en processmodell av en pilotanläggning som inkluderade en MSMPR-reaktorkristallisator genom att koppla relevanta reaktions- och kristallisationskinetiska modeller, informerade av in-situ processanalytisk teknik (PAT). Processsimuleringar användes sedan för att bedöma interaktionen mellan olika processattribut. I nästa steg kommer en pilotanläggning med foderreservoarer, en MSMPR-reaktorkristalliserare, en separator och en filtreringsenhet konstruerades för kontinuerlig produktion av betalaktamantibiotiska kristaller.

Arbetsstationer för MSMPR-kristallisering

Övervakning, modellering och kontroll av kristallisationsprocesser

METTLER TOLEDO är en ledande leverantör av precisionsinstrument och utrustning, inklusive MSMPR-kristallisatorer i laboratorieskala. Tillsammans med olika konfigurerbara MSMPR-kristallisatorer och reaktorer kan PAT-verktyg i realtid integreras för att underlätta kontinuerliga kristallisationsstudier :

Partikelstorleksanalysatorer: Inline partikelkarakterisering är avgörande för framgångsrik kristallisationsprocessutveckling eftersom den kontinuerligt kan övervaka partikelstorlek, form och antal på plats, vilket ger omedelbar processförståelse och direkt koppla processparametrar till partikelmekanismer för att undvika processrisker och producera bättre partiklar snabbare. Interoperabiliteten mellan MSMPR-kristallisatorer och sondbaserade partikelstorleksanalysatorer som EasyViewer™ och ParticleTrack™ gör det möjligt för forskare att etablera återkopplingskontrollslingor för att hantera partikelstorlek eller räknarkontrollerad kylning. Detta system gör det också möjligt att reglera doseringen av lösningsmedel för att minska oönskad bildning av partiklar, t.ex. överskott av finmaterial.
FTIR- och Raman-spektrometrar: MSMPR-kristallisatorer kan paras ihop med in-situ-spektroskopiinstrument som ReactIR™ och ReactRaman™ för att ge lösningskoncentration, övermättnad och kristallforminformation i realtid under kristallisationsprocesser. Denna teknik gör det möjligt för forskare att få en djupare förståelse för de underliggande mekanismerna för MSMPR-kristallisation, vilket leder till förbättrad processprestanda och kristallkvalitet.
Kemisk reaktionsprovtagning: Automatiserad och obevakad provtagning levererar högkvalitativa prover dag och natt för standard offlineanalys, såsom HPLC. EasySampler™ med EasyFrit möjliggör selektiv provtagning av lösningsfasen trots närvaron av suspenderade partiklar.
Modelleringsprogramvara: Att uppnå väsentliga kvalitetsattribut i kristalliseringar kräver korrekt design eftersom många faktorer samverkar för att påverka kristallstorlek, partikelstorleksfördelning, polymorfism och andra egenskaper. Dynochems® modelleringsprogramvara använder data från offline- och in-situ analytiska mätningar för att karakterisera kristallisationens löslighet och kinetik som kan användas för att förutsäga kontinuerlig kristallisation i flerstegs MSMPR:er, möjliggöra effektivare design och drift av kristallisatorer och underlätta optimering av sådd och uppskalning.

METTLER TOLEDO:s bidrag till området MSMPR-kristallisering har lett till förbättrad processtyrning, snabbare processutveckling och bättre kristallkvalitet, vilket gör viktiga tekniker för ett brett spektrum av tillämpningar inom olika branscher.

Risköverväganden vid utveckling av ett kontinuerligt kristallisationssystem för karbamazepin

Utvalt program

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Risköverväganden vid utveckling av ett kontinuerligt kristallisationssystem för karbamazepin. Organisk processforskning och utveckling, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

Kontinuerlig tillverkning (CM) är en framväxande teknik inom läkemedelstillverkningssektorn, och en förståelse för hur produktkvaliteten påverkas utvecklas. Som det slutliga renings- och isoleringssteget har kristallisation en betydande inverkan på de slutliga fysikalisk-kemiska egenskaperna hos läkemedelssubstanser och anses vara ett kritiskt processteg för att uppnå kontinuerlig tillverkning av läkemedelssubstanser. Även om många publikationer tidigare fokuserade på olika innovativa tekniker för att kontinuerligt göra kristaller med önskade egenskaper, har tekniska svårigheter som systemdesign, automatisering och integration med processanalytiska teknologi (PAT) verktyg inte diskuterats grundligt. Här fokuserar forskarna på hur man utvecklar ett kontinuerligt kristallisationssystem, ur ett processtekniskt perspektiv och de relaterade riskövervägandena om produktkvalitet.

Specifikt beskriver de en automatiserad tvåstegs kristallisationsplattform med blandad suspension, blandad produktborttagning (MSMPR) för en modellförening (karbamazepin, CBZ) som uppvisar flera polymorfer. Kristallisationsprocessen inkluderar integration av PAT-verktyg (online Raman-mikroskopi och Focused Beam Reflectance Measurement-FBRM) för övervakning i realtid.

En serie fallstudier gjordes för att utvärdera prestandan hos det kontinuerliga systemet och PAT-verktygen. Specifikt anses ritningsscheman, slurrytransport och variationer på processvariabler vara de tre viktigaste riskområdena för kontinuerlig kristallisationsprocessutveckling. Proof-of-concept systemet för kontinuerlig kristallisation använder återkopplings-/feedforward-kontroller för att uppnå konstanta nivåer i kristalliserare, ett centraliserat automationsprogram och PAT-övervakning för polymorfer och partikelstorleksfördelning (Raman och FBRM).

Detta forskningsskalsystem kan användas för att utvärdera koncept för utveckling av kontrollstrategi och processrisker. För närvarande har systemet framgångsrikt visat sig utföra tvåstegs kylkristallisation av CBZ. Preliminära studier tyder på att ett nivåkontrollsystem med konfiguration för borttagning av fjädring med bottendrag och alternerande filtrering kan utgöra en grund för drift.