Kristallisation och utfällning

Kristallisationen fortskrider genom en serie av ömsesidigt beroende mekanismer som var och en unikt påverkas av valet av processparametrar: kärnbildning, tillväxt, oljning ut, agglomerering, brott, sådd och polymorf övergång.

Ofta sker dessa mekanismer samtidigt, vilket gör effektiv kristallisationsdesign till en utmaning. I avsaknad av mekanistisk förståelse förlitar sig forskare på trial-and-error för att justera processparametrar och optimera avkastning, renhet och kristallstorlek. Genom att förstå vilka mekanismer som uppstår under kristallisation kan forskare använda strategier för att leverera en kristallprodukt med de önskade egenskaperna.

Kristallisering berör alla aspekter av våra liv, från maten vi äter och medicinerna vi tar till de bränslen vi använder för att driva våra samhällen.

• Majoriteten av agrokemiska och farmaceutiska produkter går igenom många kristallisationssteg under deras utveckling och tillverkning.
• Inom livsmedelsindustrin levereras ingredienser som laktos och lysin som kristaller till människor och djur för konsumtion.
• Ett stort säkerhetsproblem för den petrokemiska industrin är oönskad kristallisering av gashydrater i djuphavsledningar.

Det är därför forskare och ingenjörer i flera branscher runt om i världen krävs för att förstå, optimera och kontrollera kristallisationsprocesser varje dag. Effektiv och ändamålsenlig kristallisation säkerställer hög kvalitet och säker produktion.

Produktkvalitet. Kristallisation är viktigt för produktkvaliteten eftersom det påverkar partikelstorlek, renhet och produktutbyte. Till exempel, inom läkemedelsindustrin, måste kristallisationen av en aktiv farmaceutisk ingrediens (API) kontrolleras strikt för att uppfylla önskade produktspecifikationer.

Processens kvalitet. Kristallisation påverkar också processkvaliteten, t.ex. torkning, flytbarhet och skalbarhet. Till exempel kan en bred partikelstorleksfördelning av API-kristallisationsprocessen orsaka långsam filtrering och ineffektiv torkning, vilket skapar en flaskhals i hela tillverkningsprocessen.

Även om kristaller har många viktiga egenskaper, har kristallstorleksfördelningen sannolikt störst inverkan på slutproduktens kvalitet och effektivitet (och den process som krävs för att leverera den). Kristallens storlek och form påverkar direkt viktiga steg nedströms kristallisatorn, där filtrerings- och torkningsprestanda är särskilt känsliga för förändringar i dessa viktiga egenskaper. På samma sätt kan den slutliga kristallstorleken också direkt påverka kvaliteten på slutprodukten. I en farmaceutisk förening är biotillgänglighet och effektivitet ofta relaterade till partikelstorlek, med mindre partiklar som ofta önskas för sin förbättrade löslighet och upplösningsegenskaper.

Kristallstorleksfördelningen kan optimeras och kontrolleras genom att noggrant välja rätt kristallisationsförhållanden och processparametrar. Att förstå hur processparametrar påverkar viktiga omvandlingar, såsom kärnbildning, tillväxt och brott, gör det möjligt för forskare att utveckla och tillverka kristaller som kommer att ha de önskade egenskaperna och vara effektiva att föra ut på marknaden.

Även om metoden som väljs för att kristallisera produkten kan variera beroende på flera faktorer, finns det sex vanliga steg för att kristallisation ska ske. Forskare använder löslighetskurvor för att skapa ett ramverk för att utveckla den önskade kristallisationsprocessen. Löslighetskurvorna plottar temperatur kontra löslighet för att bestämma faktorerna för kristallisationsprocessen. En faktor är valet av lämpligt lösningsmedel att använda i steg 1 i kristallisationsprocessen.

Ett lämpligt lösningsmedel är viktigt eftersom kristallisation i allmänhet uppnås genom att minska produktens löslighet i en mättad startlösning. När du väljer ett lösningsmedel är några saker att tänka på:

• Löslighet: Hur mycket löst ämne kan lösas upp?
• Säkerhet och miljöpåverkan: Hur praktiskt är lösningsmedlet att hantera?
• Avfallshanteringsavgifter: Hur kasseras lösningsmedlet?

Förutom lösningsmedlet är temperaturen också en viktig faktor för att avgöra om kristallisation kommer att ske. Det finns en given temperatur där den maximala mängden produkt kan lösas upp i ett lösningsmedel. När denna temperatur uppnås är lösningen mättad och olösliga föroreningar kan filtreras från den heta lösningen.

Kristallisation sker i allmänhet genom att minska lösligheten av ett löst ämne i en lösning med en eller en kombination av dessa fyra metoder. När lösligheten reduceras kommer lösningen att bli övermättad. Övermättnad är drivkraften för kristallkärnbildning och tillväxt. Det är ett viktigt kristallisationssteg eftersom det bestämmer kristallproduktfaktorer som storleksfördelning och fas. Valet av kristallisationsmetod beror på den utrustning som finns tillgänglig för kristallisation, målen för kristallisationsprocessen och lösligheten och stabiliteten hos det lösta ämnet i det valda lösningsmedlet.

• Kylkristallisation: När den löses upp vid hög temperatur kan en stor mängd löst ämne initiera kristallisation när lösningen genomgår kontrollerad kylning.
• Tillsats av lösningsmedel: När antilösningsmedel tillsätts på ett kontrollerat sätt till lösningen, minskar det lösningens löslighet och ökar övermättnaden som krävs för kristallisation.
• Avdunstning: När lösligheten varken är en funktion av temperatur eller lösningsmedelssammansättning krävs avdunstningskristallisation. Den höglösliga lösningen värms upp till kokpunkten och lösningsmedlet avlägsnas genom avdunstning. Detta leder till kristallisering. Slutproduktens egenskaper bestäms utifrån avdunstningshastigheten.
• Reaktiv (utfällning): När produkten erhålls genom en kemisk reaktion såsom syra/basneutralisering, kan kristallisation ske genom reaktion eller utfällning.

När lösligheten minskar nås en punkt där kristaller kommer att kärnbildas och sedan växa. Punkten där kristallkärnbildning inträffar kallas den metastabila gränsen. Övermättnad är skillnaden mellan den faktiska koncentrationen och löslighetskoncentrationen vid en given temperatur. När produkten kristalliseras bildas mycket rena produktkristaller och föroreningar förblir i lösning. Processparametrar som att införliva en såddstrategi kan användas för att kontrollera övermättnad, förbättra batchkonsistensen och optimera den bildade produkten.

Baserat på löslighet utförs en eller flera kristallisationsmetoder (kylning, antilösningsmedel, evaporativ eller reaktiv kristallisation) för att uppnå högt produktutbyte. För att kunna designa effektiva kristallisationsprocesser behövs en kontroll över graden av övermättnad och en förståelse för vilken partikelmekanism kristaller går igenom.

För de flesta kristallisationsprocesser är de fasta, renade partiklarna den önskade produkten. Kristallerna måste separeras från moderluten genom filtrering. För att få fram produkten är kraven på en effektiv filtreringsprocess:

• Kristallsuspension för filtrering
• Vakuumfälla eller tryck som används som drivkraft
• Filtreringsutrustning som filterpapper, en porös platta och en ren kolv

Slutligen torkas den renade kristallprodukten via atmosfärisk eller vakuummetod. Vilken metod som används beror på faktorer som lösningsmedelstyp och termisk och mekanisk stabilitet hos API.

Partikelstorlek och partikelantal, såväl som kemisk sammansättning, är viktiga att karakterisera effektivt för framgångsrik utveckling, överföring och drift av processer i många industrier.

Traditionella offline-partikelstorleksanalysatorer används i laboratoriet för kvalitetskontroll för att mäta partikelegenskaper med noggrannhet; Försiktighet måste dock iakttas för att förbereda provet för att möjliggöra en konsekvent mätning. Tidsfördröjningen och risken för partikelförändringar mellan provtagning och analys gör den traditionella metoden för partikelstorleksanalys utmanande för processoptimering och förbättring.

Mätinstrument under processen ger möjlighet att spåra hur partikelstorlek, antal och sammansättning förändras direkt i processen i realtid. Genom att förstå hur partiklar beter sig från början till slutet av en process, och genom att jämföra partikelförändringar med processparametrar, kan forskare utveckla en djup förståelse för partikelsystem. Detta gör det möjligt att skapa ändamålsenliga partiklar och övervaka processer som ska optimeras med hjälp av evidensbaserade metoder och att felsökning kan utföras under produktionen.

Partikelmätning under processen kompletterar traditionell partikelstorleksanalys genom att ge extra information om hur partiklarna faktiskt beter sig naturligt i processen. Om ett kvalitetskontrolllaboratorium rapporterar en avvikelse från specifikationen kan partikelmätning under processen användas för att utföra en grundorsaksanalys. På samma sätt kan partikelmätning under processen förutsäga när en process kommer att gå utanför specifikationen och kan hjälpa till att identifiera när ett prov ska tas från en process för offlineanalys och kvalitetsverifiering. Genom att kombinera partikelmätning i processen för att förstå, optimera och felsöka processer med traditionell partikelstorleksanalys för kvalitetskontroll kan forskare utveckla partikelprocesser med högre kvalitet på kortare tid till en lägre totalkostnad.

I det här exemplet inducerar kylningshastigheten i slutet av satsen sekundär kärnbildning, vilket resulterar i att många fina partiklar bildas med hjälp av partikelstorleksanalysatorer. En ökning av kylningshastigheten genererar övermättnad snabbare, vilket konsumeras av kärnbildning snarare än tillväxt. Noggrann kontroll av kylhastigheten är avgörande för att säkerställa att den önskade specifikationen för kristallstorleksfördelning kan uppnås.

Kristallstorleksfördelningen av is spelar en viktig roll för glassens smak och konsistens, där kristaller som är mindre än 50 μm är bättre än kristaller som är större än 100 μm. För jordbrukskemikalier är det viktigt att se till att partiklarna är tillräckligt små för att kunna sprutas utan att blockera munstyckena samtidigt som de är tillräckligt stora för att inte driva in i närliggande fält.

Även om det ofta är en utmaning att kontrollera kristallstorleksfördelningen över skalor, finns det en möjlighet att förstå kristallisationsprocesser för att kunna leverera en optimerad storlek, utbyte och formfördelning som säkerställer en kostnadseffektiv process med högsta möjliga kvalitet.

Genom att överlagra processförhållanden på in-situ partikelanalys kan forskare enkelt förstå hur processparametrar påverkar koncentration, storlek, form och struktur för att fatta bättre beslut, eliminera processrisker och lösa problem – snabbare.

Processparametrar som temperatur, omrörning och doseringshastighet har en direkt inverkan på produkt- och processkvaliteten i partikelsystem. EasyMax (på engelska), OptiMax, RC1 och RX-10 säkerställer exakt kontroll och registrering av processförhållanden för äkta partikelteknik.

• Alla processdata registreras oavsett om du förprogrammerar receptsteg som temperatur eller doseringsramper, eller gör justeringar under processen
• Information från verktyg för processanalytisk teknik (PAT), såsom ReactIR, ReactRaman, EasyViewer och/eller ParticleTrack, kan överlagras på processparametertrender för snabb och enkel förståelse av partikelmekanismer
• Exakt utförande gör det möjligt för kemister och ingenjörer att köra obevakade processer med tillförsikt

Partikelstorlek, form och koncentration är kritiska delar av information i varje steg eller skala under en kristallisationsprocess och skapar därför kritiska kvalitetsattribut (CQA). Partikelstorleksanalysatorer visualiserar och kvantifierar snabbt partiklar och kritiska partikelmekanismer för framgångsrik utveckling av kristallisationsprocesser.

• Partikelegenskaper och partikelmekanismer registreras för granskning och analys hela tiden, även om forskare inte kan vara i labbet.
• Interoperabilitet mellan automatiserade reaktorer och ParticleTrack och EasyViewer gör det möjligt för forskare att ställa in återkopplingskontrollslingor för partikelstorlek eller antalskontrollerad kylning, eller att ställa in doseringshastigheter för antilösningsmedel för att minimera oönskade partikelpopulationer, såsom alltför höga finhalter.
• Den intuitiva "Start Experiment Wizard" gör det enkelt för alla forskare att snabbt samla in partikeldata av hög kvalitet.

Lösningskoncentration, övermättnad och kristallform (polymorf) är ofta sammankopplade och avgör till stor del framgången för kristallisationsprocessens utveckling.

ReactIR och ReactRaman analyserar systematiskt lösningens och partikelsammansättningen för att uppnå den önskade processslutpunkten varje gång.

• Lösningens sammansättning och partikelenhetens cellkonfiguration analyseras, registreras och visualiseras systematiskt i realtid.
• Kombinationen av spektroskopiska PAT-verktyg, som ReactIR och ReactRaman, med automatiserade reaktorer gör det möjligt för forskare att göra övermättnad till en kontrollparameter; Kristallisationsprocesser körs på konstanta övermättnadsnivåer för att uppnå mer enhetliga partikelstorleksfördelningar.
• Integrerad One Click Analytics hittar och visar automatiskt meningsfull och lättförståelig kemisk och strukturell information för snabbt och evidensbaserat beslutsfattande.

Med DirectInject-LC™ kan HPLC nu användas för förståelse av reaktioner, processer och kristallisation i nära realtid. Helautomatisk provtagning och injektion av snabba reaktioner förvandlar HPLC till en kraftfull ny processanalysteknik (PAT) för reaktionsövervakning online.

• Samla kontinuerligt in representativa prover i batch eller flöde, vilket möjliggör realtidsanalys av komplex, flerfasig och utmanande kemi.

• Handsfree och reproducerbar reaktionsprovtagning, förberedelse och omedelbar injektion på HPLC eliminerar provets åldrande och ger data i realtid.

• Analysera data med världsledande iC Software Suite, särskilt utformad för reaktionsanalys och modellering, för att möjliggöra snabbare process- och produktutveckling.

Kontroll över kristalliseringar är avgörande för att uppnå viktiga kvalitetsattribut, och det finns ett betydande antal interagerande faktorer som påverkar kristallinitet, kristallstorlek, partikelstorleksfördelning, polymorfism med mera. Dynochem-modellering hjälper till att reda ut vetenskapen bakom kristalliseringar och möjliggör utveckling av begripligt och praktiskt designutrymme för kristallisationsprocesser.

Dynochem använder data från in-situ analytiska mätningar för att modellera löslighets-/övermättnadsprofiler som en faktor för nyckelvariabler, inklusive temperatur, fröbelastning och kylningshastighet. Variabler associerade med metoder som används för att inducera kristallisation, inklusive destillation och tillsats av antilösningsmedel, modelleras snabbt för att till exempel bestämma effekten av kylprofiler på avvägningen mellan produktens renhet och utbyte.

Vid uppskalning av kristalliseringar (eller nedskalning för felsökning) används Dynochem för att förstå och optimera fysikalisk-kemiska variabler, inklusive blandning, omrörningshastighet, värmeöverföring och deras effekter på kristallisation. Dynochem-modellering identifierar snabbt lämpliga processförhållanden för att säkerställa att kristalliseringar är välkontrollerade och reproducerbara över skalor.