Механизмы реакции Гриньяра

В реакции Гриньяра алкил-, арил-, винилорганомагниевые галогенидные соединения вступают в реакцию с молекулами, имеющими поляризованные связи, в том числе с кетонами, сложными эфирами, альдегидами, органическими кислотами, нитрилами и амидами. Эти галогенорганические соединения, известные как реагенты Гриньяра, являются нуклеофилами, которые атакуют электрофильный атом углерода, например, в карбонильных связях. Реакции Гриньяра важны из-за их способности образовывать углерод-углеродные связи.

Реагенты Гриньяра являются прочными основаниями и вступают в реакцию с протонными соединениями, что делает их чрезвычайно ценными инструментами для органического синтеза. Например, галогенорганические магниевые соединения будут присоединяться к карбонильной связи кетона или альдегида, образуя аддукт, который затем гидролизуется с образованием спирта. Сотни различных спиртов были синтезированы с помощью реакции Гриньяра. 

Значение реакции Гриньяра трудно переоценить. В целом, реакции Гриньяра представляют собой один из лучших способов в органической химии для образования связей C-C и сопряжения алкильных цепей. Например, реактивы Гриньяра часто используются для алкилирования альдегидов и кетонов. В настоящее время химикам доступно мало реагентов, столь же эффективных для образования связей C-C, как реактивы Гриньяра.

Углерод более электроотрицателен, чем магний, и связь металл-углерод в реактивах Гриньяра имеет довольно ионный характер. Эти карбанионы обладают высокой нуклеофильностью и легко реагируют с электрофильными группами, такими как карбонильные фрагменты. Так, реактивы Гриньяра реагируют с формальдегидом с образованием первичных спиртов, с альдегидами – с образованием вторичных спиртов и кетонов, а со сложными эфирами и галогенангидридами – с образованием третичных спиртов.

Реакции различных органических соединений с реактивами Гриньяра приводят к образованию аминов, кетонов, нитрилов, тиолов, альдегидов и т. д. Реактивы Гриньяра могут реагировать с различными галогенидами с образованием связей углерод-гетероатом.

В связи с экзотермичностью реакции образования реактивов Гриньяра, а также общей реакционной способностью реактивов Гриньяра, их синтез может быть особенно опасным. Тем не менее, образование реактивов Гриньяра и последующие реакции Гриньяра широко используются в производстве тонких химических и фармацевтических соединений.

Синтез реактивов Гриньяра может иметь переменный индукционный период, связанный с автокаталитическим процессом, который ускоряет образование радикалов на металлическом магнии. Хотя реакция может инициироваться медленно, поскольку количество радикалов магния быстро увеличивается, она может развиваться быстро с сопутствующим значительным выделением тепла. При отсутствии должного контроля эта проблема индукционного периода, сопровождаемого быстрым инициированием, может привести к неконтролируемой реакции. Изменчивость и слишком длительный индукционный период часто обусловлены наличием следовых примесей в растворе или пассивностью, вызванной оксидным слоем на поверхности магния. Передозировка органогалогенида в этот период усугубляет опасность реакции при инициировании.

Необходимо тщательно понимать и контролировать вопросы, связанные с чистотой реагентов и исходных веществ, типом образующегося реактива Гриньяра и параметрами реакции. По этой причине химики и инженеры используют реакционный калориметр RC1mx для измерения экзотермичности реакций Гриньяра, а также ReactIR для контроля дозирования концентрации органического галогенида и образования реактива Гриньяра. Использование онлайн-мониторинга теплового и массового баланса позволяет выявить связь между параметрами реакции и ее эффективностью, обеспечивая безопасность синтеза реактива Гриньяра.

Фармацевтическая промышленность все чаще использует химию непрерывного потока либо в качестве альтернативы, либо в сочетании с традиционным синтезом периодических операций. Преимущества проточной химии хорошо известны. К числу наиболее важных преимуществ относится снижение опасности реакций, поскольку в любой момент времени образуется или используется лишь небольшое количество энергетических материалов. Кроме того, благодаря большой площади поверхности проточного аппарата, обеспечивается превосходный контроль температуры и, в частности, экзотерм. По этим причинам применение проточной химии в синтезе реагентов Гриньяра, а также применение этих реагентов в широком спектре органических синтезов значительно расширяется. Встроенная ИК-Фурье спектроскопия с помощью ReactIR, оснащенного оптимизированной проточной ячейкой FTIR-ATR, часто используется в синтезе потоков для мониторинга образования реагента Гриньяра и/или конечного продукта реакций Гриньяра.

В качестве примера можно привести недавнюю статью, в которой описывалась переработка процесса для API, в котором использовалась стратегия непрерывного потока, что давало множество преимуществ по сравнению с существующим пакетным процессом. К преимуществам относились меньшее количество синтетических стадий, более низкое энергопотребление и меньшее использование сырья. Одним из ключевых этапов была разработка метода непрерывного потока для начальной стадии, добавления Гриньяра между 10,10-диметилантроном (10,10DMA) и 3-(N,N-диметиламино)пропилмагния хлоридом, что привело к образованию алкоксида магния. Проточная ячейка ReactIR была размещена в линию после первого змеевика реактора для мониторинга стадии Гриньяра в общей последовательности реакции, в частности, отслеживания карбонильной группы исходного материала 10,10DMA в зависимости от времени, чтобы гарантировать, что произойдет полная конверсия.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., “Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl”, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

ИК-Фурье спектрометры

• Отслеживание хода реакции Гриньяра в реальном времени; отслеживание реагентов, промежуточных продуктов, продуктов и побочных продуктов
• Безопасное приготовление реагентов Гриньяра; отслеживание инициирования, превращения, накопления, остановки и конечной точки
• Получение ключевой кинетической и механистической информации
• Мониторинг синтеза реагентов Гриньяра и реакций Гриньяра в реальном времени в непрерывных поточных процессах

Реакторы химического синтеза и реакционная калориметрия

• Точное автоматизированное управление для тестирования и оптимизации параметров реакции
• Измерение теплового потока во время получения реагентов Гриньяра и реакции Гриньяра для обеспечения безопасности и оптимизации характеристик реакции
• Поддержка разработки и безопасного масштабирования

• Отслеживание in situ превращения галогенорганического реагента и образования реагента Гриньяра
• Мониторинг и контроль накопления непрореагировавшего галогенорганического реагента для минимизации остановки и выхода реакции из-под контроля
• Устранение необходимости отбора проб; измерение компонентов реакции in situ для минимизации попадания вредного воздуха и влаги
• Разработка профилей трендов в режиме реального времени для ключевых компонентов реакции: реагентов, промежуточных продуктов, продуктов и побочных продуктов в реакциях Гриньяра
• Получение обширной информации для традиционного кинетического анализа или методов анализа кинетики протекания реакции (RPKA)
• Изучение влияния переменных реакции на производительность

При типичном синтезе реактива Гриньяра реактор сначала загружают металлической стружкой Mg в ТГФ. Добавляют небольшую порцию органического галогенида (R-X) и смесь доводят до кипения с обратным холодильником. Образование реактива Гриньяра может инициироваться медленно, но как только реакция начинается, о чем свидетельствует экзотермический подъем температуры, добавляют оставшийся R-X.

Поскольку регистрация экзотермического эффекта в условиях кипячения с обратным холодильником может быть затруднена, для контроля концентрации органического галогенида и образования реактива Гриньяра используется ИК-Фурье спектроскопия in situ. Момент начала реакции и последующее образование реактива Гриньяра непрерывно измеряются в ходе реакции.

Динамика относительной концентрации R-MgBr показывает два начальных добавления арилгалогенида. Инициирование происходит только через два часа после начала реакции, и непрерывная информация в режиме реального времени, предоставляемая ReactIR, гарантирует контролируемое накопление арилгалогенида.

• Накопление реагентов или энергии, которое четко осознается для принятия решений на основе данных в масштабе.
• Обеспечение достаточного охлаждения в больших масштабах, чтобы избежать повышения температуры и последующего выхода реакции из-под контроля.
• Понимание влияния замедленных или автокаталитических реакций.
• Контроль давления и выделения газа.
• Отслеживание тепло- и массопереноса.

• КClagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., “A Telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu Coupling Strategy to Functionalized Aromatic Heterocycles”, Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., “Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges”, Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., “Process Design Methodology for Organometallic Chemistry in Continuous Flow Systems”, Tetrahedron, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., “Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl”, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Denis Lynch, D., “Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling”, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., “ Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR”, Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., “Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring”, Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), pp 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., “Improvement of Process Safety and Efficiency of Grignard Reactions by Real-Time Monitoring”, Org. Process Res. Dev., 2007, 11, pp 1135-1140.

Исследование синтеза реактива Гриньяра методами ИК-мониторинга и реакционной калориметрии даёт существенную информацию о безопасном получении этих важных реагентов. В одном из первых примеров Дэвид ам Энде и его коллеги из компании Pfizer продемонстрировали ценность этих методов для снижения рисков, связанных с масштабированием синтеза реактива Гриньяра.

Инициирование — ключевой этап, который необходимо тщательно контролировать, чтобы предотвратить накопление избытка органического галогенида и снизить вероятность выхода реакции из-под контроля. В реакторе промышленного масштаба это может быть сложно определить. Для моделирования этого процесса использовался зонд ReactIR, вставленный в реакционный калориметр RC-1, для отслеживания специфических пиков в ИК-спектре, связанных с арилгалогенидным реагентом и реактивом Гриньяра соответственно. Было показано, что инициирование реакции происходит, когда ИК-пик арилгалогенида уменьшается, а пик, связанный с реактивом Гриньяра, увеличивается. В данном конкретном случае хорошо контролируемая реакция достигалась добавлением 5% от общей загрузки арилгалогенида, ожиданием инициирования, что подтверждается данными ИК-спектроскопии, а затем добавлением оставшейся части арилгалогенида. Концентрация арилгалогенида постоянно отслеживалась после завершения реакции, чтобы минимизировать вероятность сбоев, таких как остановка реакции.

Параллельно с ИК-мониторингом проводилось измерение калориметрии теплового потока при образовании реактива Гриньяра. После кипячения магниевой стружки в ТГФ с обратным холодильником добавляли 5%-ную загрузку арилгалогенида в течение 3 минут. Выделившееся тепло составило -89 ккал/моль арилгалогенида с максимальным тепловым потоком 45 Вт или 140 Вт/л, отводимым обратным холодильником. После начала инициирования остаток арилгалогенида добавляли в течение 1 часа, при этом выделяющееся тепло составило -87 ккал/моль магния. Рассчитанное общее повышение температуры составило 167 °C. Второй эксперимент был проведён с постоянной дозировкой в ​​течение часа, без ожидания инициирования. В этом случае тепловой поток от инициирования составил очень высокий – 550 Вт/л.

Данные калориметрии реакции RC1 продемонстрировали важность тщательного дозирования и мониторинга арилгалогенида с точки зрения выделяющегося тепла и снижения общей опасности. Данная работа демонстрирует важность и возможности метода ИК-Фурье спектроскопии in situ для отслеживания в режиме реального времени накопления арилгалогенида до инициирования, начала инициирования, а затем для мониторинга концентрации арилгалогенида после инициирования.

Подготовка реактивов Гриньяра: FTIR and Calorimetric Investigation for Safe Scale-Up, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria, and Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. doi 10.1021/op9901801

Данное исследование направлено на разработку оптимизированного маршрута реакции ароматического нуклеофильного замещения, сочетания аминопиридина (3) и хлорпиримидина (7). Продукт реакции является важным промежуточным соединением в общем синтезе препарата Палбоциклиб.

В исследовании были изучены различные подходы к сочетанию двух реагентов, и были постулированы механизмы, зависящие от пути реакции. Разработка клинического производственного маршрута включала сочетание с сильным основанием LiHMDS. Несмотря на приемлемые выходы, потребность в 2+ эквивалентах промежуточного аминопиридина не была оптимальной. Кроме того, в этой реакции образовалась одна значительная примесь, которая, как было обнаружено, представляла собой димер молекулы продукта. Сочетание с основанием Гриньяра i-PrMgCl3 привело к хорошему выходу без образования димера.

Измерения in situ с помощью ИК-Фурье спектроскопии позволили понять кинетику и механизм реакций сочетания LiHMDS и i-PrMgCl3 (реактора Гриньяра). Кроме того, измерения в ИК-спектроскопии с реакцией ReactIR в реакции сочетания LiHMDS выявили образование имино-интермедиата, который, как предполагалось, претерпевает внутреннюю перегруппировку с образованием молекулы продукта. Это иминосоединение не наблюдалось in situ методом ИК-Фурье спектроскопии в реакции сочетания Гриньяра.

Duan, S., Place,D.,Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., “Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling”, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070