Нажмите «Реакции» и нажмите «Химия»

Химия in-situ для поддержки клик-реакций

Что такое клик-химия?

Клик-химия — это термин, описывающий семейство химических реакций, которые должны быть эффективными, селективными и простыми. Эти химические реакции спроектированы так, чтобы быть модульными, широкими по масштабу и производить минимальное количество побочных продуктов. Реакции клик-химии широко используются во многих областях химии, включая разработку лекарств, материаловедение и биоконъюгацию.

Понятие «клик-химия» было введено в 2001 году лауреатом Нобелевской премии К. Барри Шарплессом. Термины «клик-химия» и «клик-реакция» часто используются как взаимозаменяемые, но между ними есть тонкая разница.

Что такое реакция на клик?

Клик-реакции относятся к химическим реакциям, которые соответствуют критериям клик-химии. Эти реакции включают в себя соединение двух молекул через определенную химическую связь, часто с участием азидов, алкинов или циклооктинов. Щелкающие реакции, как правило, быстрые, высокопродуктивные и происходят в мягких условиях, что делает их идеальными для различных применений. 

В реакциях щелчка ученые используют специальные молекулы, которые могут легко сцепляться, как идеально пристегивающийся ремень безопасности. Они особенно важны, учитывая, что концепция применима независимо от масштаба. В последние несколько десятилетий клик-реакции стали широко использоваться в специализированных химических, фармацевтических, биомолекулярных, биомедицинских и полимерных приложениях. 

Клик-химия произвела революцию в подходе химиков к синтезу сложных молекул и привела к разработке новых материалов, лекарств и других продуктов, которые имеют важное применение в различных областях.

Нажмите Критерии реакции

Цель состоит в том, чтобы разработать расширяющийся набор мощных, селективных и модульных «блоков», которые надежно работают как в малых, так и в крупных приложениях. Мы назвали основу этого подхода «клик-химией» и определили набор строгих критериев, которым должен соответствовать процесс, чтобы быть полезным в данном контексте. Реакция должна быть модульной, широкой по масштабу, давать очень высокие выходы, получать только безвредные побочные продукты, которые могут быть удалены нехроматографическими методами, и быть стереоспецифичной (но не обязательно энантиоселективной). Требуемые характеристики процесса включают в себя (Kolb et al. 2.1): 

  1. Простые условия реакции и желательно, чтобы на процесс не влияло присутствие кислорода и воды
  2. Исходные материалы и реагенты, которые легко доступны
  3. В реакциях можно либо не содержать растворителей, либо использовать безвредный или легко выводимый растворитель
  4. Простая изоляция продукта

Клик-реакции обладают определенными ключевыми свойствами, которые делают их эффективными. Они опираются на сильную термодинамическую движущую силу, обычно превышающую 20 ккал моль-1, что означает, что они могут происходить быстро и производить только один желаемый продукт. Мы можем думать о реакциях на клик как о готовых двигаться в одном направлении, как нагруженная пружина. Важно понимать эти свойства, чтобы эффективно использовать реакции на клики.

Руководство по зеленой химии и устойчивой инженерии

Реакция CuAAC (катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение)

Катализируемое медью циклоприсоединение к азид-алкину было первой клик-реакцией, разработанной независимо лауреатами Нобелевской премии Шарплессом и Мелдалем. В этой реакции, получившей название «жемчужина в короне клик-химии», используется медный катализатор для формирования новой связи между азидными и алкиновыми функциональными группами. В результате получается триазоловое кольцо, которое действует как блок Lego или пряжка ремня безопасности, чтобы «щелкать» одну молекулу к другой. 

Реакции CuAAC могут быть проведены в рамках однокамерной процедуры, что означает, что все реагенты могут быть объединены в начале реакции, что упрощает процесс и делает его более эффективным. Продуктами реакций CuAAC являются структурно чистые высокомолекулярные полимеры. 

В связи с замечательными свойствами медных катализаторов, такими как его стабильность во многих условиях реакции, например, гидролиза, окисления и восстановления, были проведены значительные исследования по разработке различных медных катализаторов (и других металлов, например, рутения) для азид-алкинового синтеза политриазоловых полимеров, а также постфункционализации полимеров.

Диаграмма реакции CuAAC

Тиол-еновая реакция

В тиол-еновой реакции тиол реагирует с алкеном с образованием углерод-серной связи, в результате чего образуется новая двойная углерод-углеродная связь. Тиол-еновые реакции имеют ряд преимуществ по сравнению с традиционными реакциями, в том числе способность:

  • Действуйте в мягких условиях
  • Переносимость широкого спектра функциональных групп
  • Выполняются в виде одногоршочной процедуры, что упрощает процесс и повышает эффективность  

Тиол-иновые реакции аналогичны тиол-еновым реакциям, но включают реакцию тиола с алкином с образованием углерод-серной связи, при этом образуется новая углерод-углеродная тройная связь. Эти реакции могут быть использованы для построения дендримеров, гидрогелей и наночастиц, а также для постфункционализации полимерных цепей. Концевые алкенские и тиоловые группы могут быть легко введены, а реакции могут протекать без токсичных катализаторов с помощью фотохимии.

Реакция Дильса-Ольхи

Реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера — это класс химических реакций, которые включают образование циклических соединений из сопряженного диена (молекула, содержащая две чередующиеся двойные связи) и диенофила (молекулы, содержащей двойную связь). Диен и диенофил претерпевают согласованную реакцию, в ходе которой между диеном и диенофилом образуется новая связь, образующая новое циклическое соединение.  

Несмотря на то, что реакция Дильса-Альдера является мощным синтетическим инструментом и может быть высокоселективной, она не всегда бывает быстрой или высокоурожайной. В некоторых случаях условия реакции необходимо тщательно контролировать для получения желаемого продукта. Кроме того, некоторые реакции Дильса-Альдера могут приводить к побочным реакциям или образованию нежелательных побочных продуктов.

Диаграмма реакции Дильса-Адлера

Реакция SPAAC (азид-алкиновое циклоприсоединение, продвигаемое штаммом)

Стимулируемое штаммом азид-алкиновое циклоприсоединение (SPAAC) Это тип клик-реакции, который не требует металлического катализатора. Вместо этого реакция управляется внутренней энергией деформации циклооктинов и их производных, которые реагируют с азидами с образованием стабильного триазольного продукта. 

Реакция была опубликована в 2004 году лауреатом Нобелевской премии Кэролин Бертоцци, которая получила Нобелевскую премию по химии вместе с Шарплессом и Мелдалем. Бертоцци знала, что медь токсична для живых организмов, поэтому она искала в литературе альтернативу катализируемым медью азид-алкиновому циклоприсоединению (CuAAC). Она обнаружила, что азиды и алкины могут вступать в реакцию вместе, если алкин придается кольцеобразной химической структуре. 

Реакция SPAAC хорошо работала в клетках, поэтому Бертоцци продемонстрировал, что с ее помощью можно отслеживать гликаны — специальные углеводы, расположенные на поверхности клеток. Это связано с тем, что SPAAC обладает высокой селективностью и биоортогональностью, что означает, что он может встречаться в биологических системах, не вмешиваясь в другие биологические процессы. 

SPAAC широко используется в химической биологии и биоконъюгации, позволяя мечить и визуализировать биомолекулы, такие как гликаны, а также разрабатывать таргетную терапию. SPAAC является полезной альтернативой реакциям CuAAC в некоторых областях применения из-за мягких условий реакции и отсутствия катализатора. Например, реакция также позволила Бертоцци и ученым изучить процессы болезни. 

Клик-химия тетразина

Клик-химия тетразина — это тип клик-реакции, который включает в себя реакцию тетразинов с напряженными алкенами, такими как трансциклооктены, с образованием стабильного продукта. Реакция является биоортогональной, то есть она может протекать в биологических системах, не вмешиваясь в другие биологические процессы. 

Клик-химия тетразина особенно полезна для визуализации in vivo и доставки лекарств, поскольку она позволяет селективно мечить и нацеливаться на биологические молекулы. Кроме того, клик-химия тетразина является быстрой и эффективной, происходящей в течение нескольких секунд при комнатной температуре. Его высокая селективность и быстрая кинетика реакции делают клик-химию тетразина мощным инструментом для исследований в области химической биологии и разработки лекарств.

Нажмите кнопку Полимеризация

Клик-полимеризация — это тип клик-реакции, который используется для синтеза полимеров. Этот подход предполагает быстрое и эффективное связывание мономеров с помощью реакций клик-химии, таких как CuAAC или тиол-еновая химия. 

Клик-полимеризация имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционным методом полимеризации, включая высокую эффективность, высокую селективность и мягкие условия реакции. Кроме того, клик-полимеризация позволяет точно контролировать структуру и состав полимера, что позволяет создавать сложные, многофункциональные материалы. 

Клик-полимеризация нашла множество применений в материаловедении, включая разработку современных покрытий, клеев и композитов. Простота использования и универсальность делают клик-полимеризацию ценным инструментом для синтеза функциональных полимеров с заданными свойствами.

Нажмите, чтобы отпустить

Click-to-release — это тип реакции щелчка, который запускает высвобождение биологически активных молекул из молекулы-носителя или каркаса. Этот подход предполагает использование молекулы линкера, которая может быть расщеплена с помощью клик-реакции, такой как CuAAC или SPAAC, для высвобождения молекулы груза. 

Система Click-to-release обладает высокой селективностью и может быть адаптирована для высвобождения молекулы груза при определенных условиях, например, в ответ на определенный фермент или уровень pH. Этот подход используется для адресной доставки лекарств, когда молекула груза высвобождается в месте заболевания или травмы, сводя к минимуму побочные эффекты и повышая терапевтическую эффективность. 

Технология click-to-release также используется в материаловедении, где она позволяет контролировать высвобождение функциональных молекул из покрытий, клеев и других материалов. Высокая селективность и контролируемые свойства высвобождения делают технологию click-to-release мощным инструментом для адресной доставки лекарств и других применений.

Преимущества клик-реакций

  • Высокий КПД
  • Высокая селективность
  • Биоортогональная реактивность
  • Легкие реакционные состояния

Ограничения реакций на клики

  • Потребность в токсичных катализаторах
  • Необходимость допуска функциональной группы
  • Несовместимость с некоторыми условиями реакции
  • Ограниченная область применения 

Будущее клик-реакций

Технология Click Chemistry интегрирована с новыми технологиями

Клик-химия имеет многообещающее будущее с постоянным развитием и совершенствованием существующих клик-реакций, а также открытием новых клик-реакций с еще большей эффективностью, селективностью и универсальностью. Процессно-аналитическая технология (PAT) готова сыграть ключевую роль в этом будущем, обеспечивая мониторинг и управление в режиме реального времени клик-реакциями во время синтеза и производственных процессов. PAT позволяет быстро и непрерывно измерять ключевые параметры процесса, такие как кинетика реакции, температура и концентрация, обеспечивая ценную обратную связь для оптимизации и управления процессом.

В контексте клик-химии PAT можно использовать для мониторинга хода клик-реакций в режиме реального времени, гарантируя, что реакция протекает эффективно и дает желаемый продукт. Кроме того, ПАТ может помочь выявить потенциальные источники изменчивости или примесей, что позволяет проводить раннее вмешательство и корректировать любые проблемы, которые могут возникнуть. Поскольку клик-химия продолжает играть все более важную роль в химическом синтезе, материаловедении и разработке лекарств, использование ПАТ, вероятно, станет более распространенным, помогая обеспечить стабильное и эффективное производство высококачественной продукции.

ИК-Фурье спектроскопия in-situ для профилирования клик-реакции

Примеры клик-реакций в промышленности

PAT для реакции щелчка циклоприсоединения

Чжан, И., Лай, В., Се, С. К., Чжоу, Х., и Лу, С. (2021b). Легкий синтез, структура и свойства поли(тиоэфир-со-карбонатов) из CO2, содержащих ацетильные подвески, путем тиоеновой клик-полимеризации. Химия полимеров, 13(2), 201–208. https://doi.org/10.1039/d1py01477c

Алифатические поликарбонаты играют важную роль в биомедицинских приложениях, и синтез новых АПК активно исследуется. В данной работе поли(тиоэфир-ко-карбонаты) представляют собой синтезированные несущие ацетильные группы, присоединенные к винильным группам, функционализированным бис- и трис-β-оксокарбонатам. Алифатические поликарбонаты с тио-связями в основной цепи и ацетильными подвесками в каждой повторяющейся единице получали фотохимически индуцированной тиол-еновой клик-полимеризацией бис- и трис-винил-β-оксокарбонатов с первичными бистиолами. Эти поликарбонаты легко деполимеризуются в мягких условиях с использованием пероксида т-бутилпероксида, образуя пероксизамещенные циклические карбонаты и полиолы. Эта деградация была продемонстрирована с использованием ИК-Фурье  спектра.

В полимере были идентифицированы полосы растяжения C=O, возникающие из карбоната (1746 см-1) и из присоединенной ацетильной группы (1723 см-1). Эти полосы поглощения C=O уменьшались с течением времени после добавления в реакционную систему 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дек-5-ена (TBD) и трет-бутилгидропероксида (TBHP). Наличие новой вершины на уровне 1809 см−1 , возникающей в результате растяжения C=O циклического карбоната, было связано с образованием пероксифункционализированных бициклических карбонатов и отражало деградацию полимера. 

ИК-Фурье спектрометр in-situ для термопластичных эластомеров

Бретцлер, В., Грюбель, М., Майстер, С., и Ригер, Б. (2014b). PDMS-содержащие чередующиеся сополимеры, полученные методом клик-полимеризации. Химия и физика высокомолекулярных соединений, 215(14), 1396–1406. https://doi.org/10.1002/macp.201400178

В этом исследовании подчеркиваются преимущества термопластичных эластомеров (ТЭП) по сравнению с химически сшитыми эластомерными полимерами, которые требуют дорогостоящих катализаторов и требуют дополнительных соображений. TPE обладает преимуществами термической обработки, что делает их ценным выбором для таких применений, как 3D-печать и литье под давлением. Примечательно, что это исследование демонстрирует, что поли(диметилсилоксан) может быть использован в качестве сегментов в TPE, а клик-реакции CuAAC могут создавать линейные полимеры на основе PDMS. 

Авторы расширяют это исследование, демонстрируя включение различных функциональных возможностей в PDMS-содержащий чередующийся сополимер посредством реакции CuAAC, что приводит к образованию TPE с различными свойствами. Авторы исследуют отношения «структура-свойства», которые зависят от различных азидофункционализированных олигосилоксановых сегментов, а также от геометрии различных диалкиновых сомономеров, используемых в полимеризациях

ИК-Фурье-спектрометр ReactIR in-situ позволил получить представление о кинетике полимеризации, отслеживая распад функциональности азида во время реакции.  Кроме того, измерения методом ИК-Фурье фурье фурье-спектрометрии in situ продемонстрировали значительное увеличение скорости реакции полимеризации при добавлении одного эквивалента тридентатного триазолового лиганда трис((1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амина (TBTA) в реакцию CuAAC. Кроме того, было определено, что оптимальное соотношение лиганда и металла для достижения ускоряющего эффекта составляет от 0,5 до 1,0 экв., что приводит к самой высокой скорости реакции. Это исследование проливает свет на потенциал TPE и дает всестороннее понимание их свойств и возможностей.

Цитаты и ссылки

ЧАСТО ЗАДАВАЕМЫЕ ВОПРОСЫ

Что такое реакция на клик?

Клик-реакции — это семейство быстрых, эффективных и высокоселективных химических реакций. Они были впервые представлены К. Барри Шарплессом в 2001 году и с тех пор стали ценным инструментом для химического синтеза, материаловедения и биоконъюгации. Клик-реакции обычно включают в себя сцепление двух молекулярных фрагментов с помощью определенного механизма реакции, такого как циклоприсоединение, нуклеофильное замещение или добавление Михаэля. Эти реакции характеризуются высоким выходом, простыми условиями реакции и способностью протекать в биосовместимых условиях. Клик-реакции нашли множество применений в химической биологии, где они используются для маркировки, визуализации и доставки лекарств, а также в материаловедении, где они используются для синтеза современных покрытий, адгезив и композитов.

Почему это называется реакцией на клик?

В клик-реакциях ученые используют специальные молекулы, которые могут легко соединяться друг с другом. Этот взаимосвязанный процесс позволяет ученым создавать новые вещи, подобно тому, как они конструируют из кубиков Lego.  

Клик-реакции получили свое название благодаря своей простоте, эффективности и высокой избирательности. Этот термин был введен К. Барри Шарплессом в 2001 году, который описал идеальную химическую реакцию как «процесс, который является модульным, широким по масштабу, дает очень высокий выход, генерирует только безвредные побочные продукты, которые легко удаляются, и может проводиться в мягких условиях, в идеале в водном растворе или in vivo».

Кроме того, идеальная реакция клика также должна быть высокоселективной и происходить за одну стадию, что исключает необходимость в сложных этапах очистки или изоляции. Термин «клик» в настоящее время стал широко использоваться для описания семейства химических реакций, которые удовлетворяют этим критериям.

Является ли клик-химия зеленой химией?

Клик-химия была признана технологией «зеленой» химии благодаря своей высокой эффективности, избирательности и низкому уровню отходов. Идеальная клик-реакция должна производить минимальное количество отходов или вообще не производить их, требовать минимальных затрат энергии и протекать в мягких условиях реакции (т.е. при температуре и давлении окружающей среды), что делает ее привлекательным вариантом для устойчивой химии. 

Клик-реакции также могут использоваться в водных или других экологически чистых растворителях, что еще больше снижает их воздействие на окружающую среду. Кроме того, химики сочетают клик-химию с другими методами зеленой химии, такими как проточная химия, чтобы еще больше минимизировать отходы и потребление энергии. Клик-химия представляет собой многообещающее направление для развития более устойчивых и экологически чистых методов химического синтеза.

Узнайте больше о зеленой химии и устойчивом развитии.

В чем разница между клик-химией и клик-реакциями?

Клик-химия — это тип химического синтеза, целью которого является быстрое, простое и избирательное создание новых молекул с использованием лишь небольшого набора высоконадежных и эффективных реакций. Клик-реакции, с другой стороны, представляют собой специфические химические реакции, в которых клик-химия используется для формирования ковалентной связи между двумя функциональными группами.

Другими словами, клик-химия — это широкий термин, описывающий общий подход к химическому синтезу, в то время как клик-реакции — это специфические реакции, используемые в рамках этого подхода. Клик-реакции характеризуются высокой производительностью, высокой специфичностью и мягкими условиями реакции, что делает их идеальными для таких применений, как разработка лекарств, материаловедение и биоконъюгация.

Я хочу...
Need assistance?
Our team is here to achieve your goals. Speak with our experts.