Лититация и литийорганические реакции

Литиация относится к процессу, с помощью которого атом лития заменяет атом водорода в органической молекуле. Полученная молекула описывается как литийорганическое соединение. Связь C-Li сильно поляризована, атом углерода богат электронами, и поэтому литийорганические соединения являются сильноосновными и нуклеофильными. В результате, литиации и литийорганические реакции являются одними из наиболее важных в органическом синтезе и полезны при синтезе сложных молекул (например, построении С-С связей).

Литийорганические реагенты используются для литий-галогенного обмена, ортометаллизации и получения других нуклеофильных металлоорганических соединений, таких как борные реагенты. Литийорганические реагенты сами по себе образуются, например, путем галоген-металлического обмена, литирования органических галогенидов или депротонирования алкильных или арильных молекул.

Литийорганические соединения обладают диапазоном реакционной способности, но все они чувствительны к воде и кислороду, а в некоторых случаях, такие как т-бутиллитий, являются пирофорными. Структура литийорганических реагентов весьма изменчива, и отношение структуры как к реакционной способности, так и к механизму в реакциях сильно зависит от конкретного литийорганического реагента и таких переменных, как растворитель и температура. Поскольку они принадлежат к классам соединений, которые считаются электронно-дефицитными, соединения оргнаолития обычно образуют агрегаты и полимеры в растворе.

Например, диизопропиламид лития (LDA) является широко используемым реагентом со структурой, зависящей от растворителя и температуры. Он обладает высокой поляризацией и образует агрегаты, структурно зависящие от типа решения. LDA представляет собой сольватированный димер в тетрагидрофуране, но в неполярных растворителях он образует температурно-зависимые олигомеры (т.е. тримеры, тетрамеры, пентамеры и т.д.). В качестве другого примера можно привести т-бутиллитий в виде тетрамера с кубиноподобной структурой.

Из-за чувствительности литийорганических реагентов (чувствительных к воздуху, влаге и/или температуре) охарактеризовать реакции с участием этого типа реагентов с помощью методов автономного анализа затруднительно. ИК-Фурье-спектроскопия in situ в режиме реального времени обеспечивает прямой метод отслеживания и мониторинга механики реакции (начальной, промежуточной, конечной и общей кинетики реакции) при сохранении закрытой среды реактора и при высокой температуре. 

Литийорганические реагенты (RLi), как правило, представляют собой прочные основания, способные депротонировать большинство углеводородных соединений. В этой роли они более реакционноспособны, чем амиды лития или реагенты Гриньяра. Благодаря своей необычайной основистости они являются одними из самых важных реагентов и широко используются как в органических, так и в неорганических синтезах. Литийорганические реагенты легко депротонируют слабые кислоты, такие как альдегиды, кетоны, сложные эфиры спиртов, амины, ароматические и алифатические углеводороды. N-бутиллитий обычно используется для инициирования полимеризации эластомеров. При образовании связи с атомом углерода литийорганические реагенты выступают в роли нуклеофилов. Например, реакция литийорганических реагентов с электрофильными карбонильными группами в альдегидах и кетонах приводит к образованию связей С-С. Некоторые литийорганические комплексы отлично справляются с направлением замещения на синтез соединений, которые являются региоселективными, диастереоселективными и энантиоселективными.

Например, что касается реакционной способности, то по мере увеличения замещения алифатических углеводородов кислотность снижается, и поэтому трет-бутиллитий является гораздо более сильным основанием, чем метиллитий. Для этих широко используемых литийорганических реагентов основность следующая: фениллитий < метиллитий < н-бутиллитий < s-бутиллитий < т-бутиллитий. На основность алкиллитиевых соединений влияют другие присутствующие молекулы. Например, в то время как n-бутиллитий не является достаточно основным для депротонирования ароматических соединений, добавление тетраметилэтилендиамина (TMEDA) увеличивает его основность для образования литиированных аренов.

Металлический литий является сильным восстановителем и вступает в реакцию с органическими галогенидами с образованием простых, но широко используемых алкиллитиевых соединений, таких как н-бутиллитий.

В случае, когда реакция литиации протекает слишком медленно или не является селективной, применяются реакции литий-металлического обмена. Эти трансметаллизации происходят быстро и проводятся при низких температурах, так как часто образуются менее стабильные литийорганические реагенты. Эти обменные реакции особенно эффективны при синтезе соединений ариллития.

Если субстратное соединение содержит кислый водород, литиация является эффективным средством для создания литийорганического реагента. По сути, это реакция кислотно-щелочного типа. Широкий спектр функционализированных литийорганических реагентов может быть синтезирован путем литиации с использованием n-BuLi или алкильных литиев с более высокой основностью, s-BuLi и t-BuLi. 

Исследователи из Корнельского университета* впервые продемонстрировали использование ReactIR для литиации, исследуя LDA-опосредованные реакции энолизации эфиров. Поскольку литийорганические реакции часто протекают при низких температурах и чувствительны к воздуху и влаге, ИК-Фурье измерения in situ с помощью ReactIR оказались особенно ценными для изучения этого важного класса реакций. За последние два десятилетия появилось множество статей, посвящённых использованию этой технологии для исследования литиаций и других литийорганических реакций.

Низкотемпературные химические реакторы позволяют проводить реакции при температурах до -90°С. EasyMax LT обеспечивает автоматическое и автоматическое управление переменными реакции для низкотемпературного литийорганического химического состава. Комбинация ReactIR и EasyMax LT представляет собой исключительно ценную химическую рабочую станцию для исследования литийорганических и других реакций при температуре ниже окружающей среды.

* Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Механизм депротонирования сложного эфира лития, опосредованного диизопропиламидом: роль дезольватированных мономеров. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

Просматривайте электронную демонстрацию в реальном времени из рабочего или домашнего офиса в удобное для вас время.

Высокореакционноспособный литийорганический реагент создает возможность для химиков-синтетиков конструировать сложные молекулы. Однако исход этих металлоорганических реакций зависит от параметров реакции, которые влияют на пути протекания, влияя на выход и селективность. Таким образом, для запуска синтетических реакций по желаемым траекториям необходимо точное управление параметрами реакции.

Благодаря точному регулированию температуры и параметров рабочая станция EasyMax LT позволяет полностью автоматизировать реакции без участия оператора.

ReactIR 702L – это первая система, которая действительно сочетает в себе мощь ИК-Фурье спектрометрии реального времени  на месте с эквивалентным удобством эксплуатации. ReactIR готов для каждого химика и для любого эксперимента.

ReactIR готов к работе в ночное время!
В ReactIR 702L используется технология твердотельного охлаждения для обеспечения лучшей в своем классе производительности без необходимости использования жидкого азота. Исключив опасную установку и повторяющиеся заправки Дьюара, ученые могут легко контролировать химический состав в течение длительных периодов времени.

ReactIR готов к работе!
Небольшие штабелируемые блоки экономят ценное место в вытяжном шкафу, что обеспечивает гибкость для развертывания ReactIR в различных местах лаборатории. Постоянно включенный детектор сокращает время настройки и позволяет ученым начать сбор данных с уверенностью в любой момент.

ReactIR готов к химическому циклу!
Технологии отбора проб на основе зондов и потоков позволяют ученым изучать химический состав жидкой и газовой фаз в периодических или непрерывных установках. Специальные конструкционные материалы упрощают сбор данных в кислотных и коррозионных средах в широком диапазоне температур и давлений.

Данн, А. Л., Лейтч, Д. К., Журне, М., Мартин, М., Табет, Э. А., Кертис, Н. Р., Уильямс, Г., Госс, К., Шоу, Т., О'Хара, Б., Уэйд, К., Точко, М. А., и Лю,. (2018). Селективное йодирование в непрерывном потоке под руководством прямого спектроскопического наблюдения уравновешивающих региоизомеров ариллития. Металлоорганические соединения, 38 (1), 129–137.

Исследователи разработали процесс селективного литиирования/йодирования для разработки промежуточного соединения. В связи с требованием тщательного контроля переменных реакции, для металлизации C-H была использована химия непрерывного потока . Они обнаружили, что, хотя фениллитий давал удовлетворительные выходы 3-йодо-продукта в экспериментах по скринингу, при масштабировании возникал нежелательный побочный продукт и снижался выход продукта. По этой причине они использовали LDA в качестве литифицирующего агента, что привело к образованию двух региоизомерных видов ArLi. Возможность отслеживания взаимопревращения этих двух изомеров с помощью ReactIR позволила определить оптимальный набор переменных реакции, чтобы обеспечить образование термодинамически предпочтительных форм 3-Li. Эти знания позволили разработать высокоселективный и эффективный крупномасштабный процесс.

Рао, К. С., Сен-Жан, Ф., и Кумар, А. (2019). Количественное определение энолизации кетонов и образования стереоизомера винилсульфоната с помощью встроенной ИК-спектроскопии и моделирования. Исследования и разработки в области органических процессов, 23(5), 945–951.

Исследователи сообщают об использовании ReactIR для исследования синтеза тетразамещенного ациклического олефина путем энолизации и тосилирования кетонов. Одной из переменных, влияющих на количество образующегося незначительного, нежелательного изомера, было основание, используемое в процессе энолизации. Исследуемые основания включали трет-бутоксид лития, а также была охарактеризована связь скорости образования промежуточного продукта енолата с продуктом тозилата.

Для количественной оценки потребления кетона при энолизации было использовано одномерное моделирование, основанное на отслеживании потери карбонильного пика кетона. С помощью PLS-моделирования данных ReactIR и автономных измерений ВЭЖХ можно количественно определить минорный стереоизомер в смеси стереоизомеров тетразамещенного винилсульфоната. Этот метод лег в основу анализа дальнейших реакций с целью определения количества этого изомера в зависимости от изменяющихся условий реакции.