Зеленая химия, или устойчивая химия, — это стратегическое движение к зеленым и устойчивым практикам в химической промышленности, направленное на достижение двойной цели повышения эффективности и сокращения отходов.
Ознакомьтесь с нашим полным списком ресурсов по экологически чистой и устойчивой химии, включая тематические исследования и отраслевые примеры. В этом информационном документе показано, как данные в режиме реального времени, предоставляемые передовыми технологиями МЕТТЛЕР ТОЛЕДО, поддерживают «зеленую» и устойчивую химию в исследованиях, разработке и производстве фармацевтических, химических и полимерных молекул и продуктов.
12 принципов «зеленой» химии были разработаны в конце 1990-х годов химиками, которые хотели сделать химические процессы более безопасными и устойчивыми. Следование этим рекомендациям в вашей лаборатории поможет вам свести к минимуму воздействие на окружающую среду. Замечательно в этих принципах то, что они могут быть реализованы где угодно — от небольших лабораторий до крупных промышленных предприятий.
Предотвращение отходов: Разрабатывайте химические синтезы для предотвращения отходов, так как лучше предотвратить, чем обрабатывать или убирать. Это основополагающий принцип устойчивой химии.
Максимизируйте экономию атома: Максимизируйте долю исходных материалов, которые входят в конечный продукт. Это сводит к минимуму отходы, гарантируя, что количество атомов будет потрачено впустую или вообще не будет потрачено впустую.
Проектирование менее опасных химических синтезов: Используйте и производите вещества с минимальной токсичностью или без нее для человека или окружающей среды. Это снижает риск в источнике.
Разработка более безопасных химических веществ и продуктов: Разработка химических продуктов, которые являются полностью эффективными и выполняют свою желаемую функцию, обладая при этом минимальной токсичностью.
Используйте более безопасные растворители и условия реакции: Избегайте использования вспомогательных веществ, таких как растворители, или используйте более безопасные альтернативы. Протекание реакций при комнатной температуре и давлении также повышает энергоэффективность.
Повышение энергоэффективности: Сведите к минимуму энергопотребление химических процессов, чтобы снизить воздействие на окружающую среду и экономику. По возможности используйте температуру и давление окружающей среды.
Используйте возобновляемое сырье: Используйте возобновляемое, а не истощаемое сырье. Сельскохозяйственная продукция и отходы часто являются источниками возобновляемого сырья.
Избегайте химических производных: Сведите к минимуму использование временных изменений, таких как блокировка или защита групп. Эти этапы требуют дополнительных реагентов и приводят к образованию ненужных отходов.
Используйте катализаторы, а не стехиометрические реагенты: Используйте каталитические реагенты, которые являются селективными и эффективными в небольших количествах, так как они превосходят стехиометрические реагенты, которые используются в избытке и производят больше отходов.
Проектирование химикатов и продуктов для разложения после использования: Создавайте химические продукты, которые распадаются на безвредные вещества в конце своей функции, предотвращая их сохранение в окружающей среде.
Анализируйте в режиме реального времени для предотвращения загрязнения: Разработка аналитических методологий для мониторинга и управления в режиме реального времени во время синтеза с целью предотвращения образования опасных побочных продуктов. Решения в области процессно-аналитической технологии (PAT) являются ключом к этому принципу.
Сведите к минимуму вероятность несчастных случаев: Выбирайте химические вещества и их физические формы, чтобы свести к минимуму риск химических аварий, включая взрывы, пожары и выбросы в окружающую среду.
«Зеленая химия — это разработка химических продуктов и процессов, которые сокращают или исключают использование или производство опасных веществ. Зеленая химия применяется на протяжении всего жизненного цикла химического продукта, включая его проектирование, производство, использование и окончательную утилизацию».
Environmental Protection Agency (EPA)
Разработка эффективных, устойчивых и часто новых продуктов и процессов требует глубоких знаний и точного контроля. Во многих отношениях достижение двойной цели «зеленой» химии — эффективности и сокращения отходов — означает более интеллектуальную химию. Доступ к подробным временным данным и точному контролю параметров требует правильных инструментов.
Одной из наиболее активных тенденций в производстве «зеленой» химии является «Качество по проекту» (QbD), и одним из основных принципов QbD является требование к глубокому пониманию реакций и процессов с помощью онлайн-технологии анализа процессов (PAT) в режиме реального времени . Таким образом, QbD является драйвером для развития технологии анализа реакций в режиме реального времени. Кроме того, информация и понимание процессов, которые могут быть почерпнуты из всеобъемлющих данных, полученных в результате анализа реакций в режиме реального времени, значительно улучшаются за счет применения методов моделирования и анализа данных, которые в полной мере используют эксперименты с большим объемом данных (DRE).
Еще одной тенденцией в «зеленой» химии является быстро развивающаяся разработка новых синтезов (и преобразование старых химических процессов) с использованием методов непрерывного потока , которые имеют ряд преимуществ с точки зрения производительности и экологичности. Проточная химия лучше всего подходит для технологии анализа реакций, которая обеспечивает непрерывные измерения. Технологии анализа в режиме реального времени, включая ИК-Фурье-спектрометрию , Рамана, ультрафиолетовое видимое излучение (УФ/видимое излучение), NIR, ЯМР, ВЭЖХ и МС, регулярно используются для анализа химического состава потока и обеспечения стабильности и производительности систем потока. Кроме того, анализ в режиме реального времени позволяет разрабатывать системы самооптимизации для реакций и процессов.
«Устойчивая химия — это научная концепция, направленная на повышение эффективности использования природных ресурсов для удовлетворения потребностей человека в химических продуктах и услугах. Устойчивая химия включает в себя разработку, производство и использование эффективных, действенных, безопасных и экологически чистых химических продуктов и процессов».
OECD, 2022 (Organisation for Economic Co-operation and Development)
Процессно-аналитические технологии (PAT), такие как in-situ FTIR и FBRM, стали ключевой движущей силой исследований в области «зеленой» химии, позволяя ученым и инженерам отслеживать и контролировать реакции и процессы в режиме реального времени. Полученные обширные аналитические данные дают ценную информацию о кинетике реакций, физических преобразованиях и влиянии переменных на производительность, что позволяет ученым и инженерам принимать решения на основе данных, которые поддерживают принципы «зеленой» химии.
Конечно, все это невозможно без точного контроля. Исследователи использовали автоматизированные рабочие станции синтеза для точного контроля и записи всех основных задач, выполняемых вокруг реактора (температура, перемешивание, дозирование и отбор проб) без какого-либо ручного вмешательства. Проведение реакций in silico предлагает еще один способ достижения целей устойчивого развития, позволяя ученым проводить скрининг растворителей, определять оптимальные условия и тестировать новые идеи с помощью искусственного интеллекта и статистики.
На протяжении более трех десятилетий МЕТТЛЕР ТОЛЕДО разрабатывает мощные инструменты ПАТ и анализа реакций для поддержки исследований и разработок, а также расширения возможностей для синтеза экологически чистых химических веществ и надежных процессов. Возможность автоматического мониторинга, отбора проб и управления реакциями в режиме реального времени круглосуточно и быстрого преобразования экспериментальных данных в полезную информацию произвела революцию в научных исследованиях. Насущная необходимость делать больше с нашими существующими ресурсами и сокращать отходы теперь требует использования тех же инструментов для стимулирования экологически чистых и устойчивых исследований, разработок и производства в химической промышленности.
Понимание кинетики реакции, полиморфных переходов и механизмов оптимизации переменных процесса в режиме реального времени.
Понимание кинетики, механизмов и путей реакции в режиме реального времени для оптимизации переменных реакции.
Получение изображений частиц в условиях реального времени с высоким разрешением, чтобы получить глубокое понимание процессов в сложных системах.
Вставляется непосредственно в лабораторные реакторы для отслеживания изменения размера и количества частиц в режиме реального времени при полной технологической концентрации.
Повысьте производительность в своей лаборатории с помощью реакторов зеленого синтеза со встроенными инструментами автоматизации.
Автоматизированное решение для автоматического отбора проб, которое доставляет высококачественные образцы днем и ночью для стандартного автономного анализа, такого как ВЭЖХ.
Оценка кинетических параметров, моделирование in silico, разработка оптимальных условий реакции.
Унифицированный подход поддерживает спектроскопию, определение характеристик систем частиц, прецизионное управление реактором и калориметрию от лаборатории до завода.
Задача: Исследовать и разработать более экологичный процесс образования сферических частиц и грануляции этилванилина.
Синтетический ароматизатор этилванилин широко используется в различных потребительских товарах, но практические проблемы, связанные с хранением и слеживанием, препятствуют его дальнейшему широкомасштабному применению. Предпочтительное формование сферических частиц может смягчить эти проблемы, делая последующую обработку более эффективной и приводя к повышению качества продукции. Однако стандартные методы сферической кристаллизации часто включают в себя опасные и дорогостоящие органические растворители. В данной работе описывается разработка технологии смазывания сферической агломерации , которая устраняет необходимость в органических растворителях, обеспечивая более экологичный и экономически эффективный процесс. Исследователи использовали процессно-аналитические технологии для исследования явления смазывания этилванилина в водном растворе. Механистическая информация, полученная в результате мониторинга изменения концентрации растворенного вещества с помощью FTIR (ReactIR), а также количества и морфологии частиц с помощью EasyViewer и ParticleTrack G400 (зонд на основе FBRM), позволила предпочтительно формировать сферические частицы в водном растворе хлорида натрия с использованием простого процесса нагрева и закалки. Полученный сферический продукт на основе этилванилина обладает отличными порошковыми свойствами, высокой сыпучестью и высоким выходом, что делает его не только более экологичным в производстве, но и более качественным продуктом.
«В связи с существующими проблемами слишком быстрой скорости выделения аромата и плохими порошковыми свойствами этилванилина, в данной работе систематически исследуется явление смазывания и механизм образования сферических частиц этилванилина в водном растворе. С помощью процессно-аналитических технологий (ATR-FTIR, FBRM и EasyViewer) установлено наличие двух типов явлений смазывания этилванилина в воде при изменении температуры. Кроме того, результаты ИК-спектров показали, что основной причиной возникновения двух явлений смазывания этилванина в воде является переключение различных видов межмолекулярных водородных связей, индуцированное сольватацией... Сферические частицы этилванилина успешно получают в водном растворе хлорида натрия по технологии промасливания сферической агломерации. Эта «зеленая» технология исключает использование опасных растворителей и сочетает в себе две операции кристаллизации и грануляции, что особенно подходит для пищевой промышленности».
Лю, Ю., Ван, С., Ли, Дж., Го, С., Янь, Х., Ли, К., Тонг, Л., Гао, Ю., Ли, Т., Чэнь, М, Гао, З. и Гонг, Д. (2023). Получение сферических частиц этилванилина с функциями пролонгированного высвобождения и антислеживания с помощью процесса, не требующего органических растворителей. Пищевая химия, 402, 134518. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134518
Задача: Разработать более эффективную и безопасную реакцию окисления кетонов с использованием кислорода – экологически чистого и недорогого реагента.
Использование кислорода в качестве окислителя является экологически привлекательным, но создает риски для безопасности при проведении периодического производства из-за потенциального горения паров растворителя в свободном пространстве реактора. Fava et. al. концептуализировал и разработал подход непрерывного потока к аэробному окислению промежуточного кетонового продукта в синтезе противоопухолевого API AZD4635, эффективно снижающий этот риск. Окислению кетонов способствовал катализатор из ацетата меди в растворителе ДМСО, а также исследовали влияние температуры реактора, загрузки катализатора и скорости потока газа. Данные, полученные с помощью ReactIR , позволили получить ключевую информацию о взаимосвязи между температурой и конверсией, что позволило легко оптимизировать температуру реакции. Внедрение оптимизированного непрерывного потока сократило общий синтез API до трех этапов (вместо пяти в партии), что привело к более безопасному, экологичному и экономичному процессу.
«Изменив концентрацию, мы заново оптимизировали температуру реакции. Для получения аналитических данных в режиме реального времени мы внедрили прибор Mettler Toledo ReactIR 15, оснащенный проточной ячейкой, которая была встроена на выходе из системы непрерывного потока. Для снижения фонового шума из-за пузырьков кислорода в ячейке был введен мембранный сепаратор между выходным отверстием реактора и проточной ячейкой. ИК-спектры для 3 [кетон] и 4 [продукт окисления] показали разные полосы поглощения на 1689 см-1 и 1675, 1693 см-1 соответственно. Таким образом, относительную конверсию можно было контролировать в режиме реального времени, и, изменяя температуру, мы обнаружили, что окисление протекало с отличной конверсией при 120 °C, в то время как более низкие температуры приводили к неполной конверсии».
Фава, Э., Карлссон, С., и Джонс, М. Д. (2022). Использование кислорода в качестве первичного окислителя в непрерывном процессе: применение для разработки эффективного пути к AZD4635. Исследования и разработки органических процессов, 26(4), 1048–1053. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279
Задача: Разработать более экологичный химический метод синтеза фторсодержащих соединений с использованием комплексов родия и иридия в качестве катализаторов. Измерьте время реакции и определите влияние арилзамещения на скорость фторирования.
Фармацевтическая промышленность проявляет повышенный стратегический интерес к разработке чистых каталитических методологий синтеза фторсодержащих соединений. В 2020 году 37% всех низкомолекулярных фармацевтических препаратов, одобренных FDA, содержали по крайней мере одну фторсодержащую группу, что значительно больше, чем 26% в период с 2011 по 2020 год. Тем не менее, распространенные существующие методы синтеза часто требуют использования высокореакционноспособных фторированных реагентов. Исследователи оценили активность недавно открытых металлоорганических комплексов в направлении каталитического фторирования и разработали эффективный протокол использования [(η5,κ2C-C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe)-RhCl] для катализа ряда ацилхлоридов в качестве донора фтора. Разработанный протокол позволил получить превосходный выход (94%) всего за один час и обеспечил восстановление катализатора, что еще больше увеличило атомную экономичность синтеза. Измерения методом ИК-Фурье спектрометрии in-situ (ReactIR) подтвердили чистое преобразование субстратов в продукты, а также предоставили богатые данные о временном ходе для необходимых для вычислительных исследований, что привело к предложению механизма формирования новой связи Rh–F.
Морган,.Дж., Сондерс, Г.К., Макгрегор, С.А., Марр, А.С. & и Лицензиат,. (2022). Нуклеофильное фторирование, катализируемое циклометаллизированным родиевым комплексом. Металлоорганические соединения, 41, 883−891. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00052
Задача: Разработать более экологичный синтетический путь для молекулы опиоидного антагониста с использованием электрохимического синтеза. Получите представление о механизме окисления N-CH3 группы до иминия.
Повышенный спрос на жизненно важные препараты, способные обратить вспять передозировку опиоидных препаратов, привел к значительному росту их цены. Недавние исследования, направленные на снижение производственных затрат за счет более эффективных синтетических путей, были сосредоточены на самых сложных этапах получения многих опиоидных антагонистов — селективном N-деметилировании предшественника 14-гидроксиморфинана.В больших масштабах N-деметилирование осуществляется с помощью стехиометрических количеств опасных химических веществ, таких как бромид цианогена или хлорформиаты. Исследователи разработали электрохимический метод без катализаторов и реагентов для стадии N-деметилирования, основанный на двухэлектронном анодном окислении третичного амина, тем самым обеспечив гораздо более устойчивый и недорогой подход. Проведен скрининг исходного состояния реакции с помощью электролиза оксикодона в неразделенной ячейке при комнатной температуре в качестве модели. Использование графитового анода и катода из нержавеющей стали в ацетонитриле с LiClO4 в качестве поддерживающего электролита позволило достичь 29% конверсии в оксазолидин с очень хорошей селективностью. ИК-Фурье спектрометрия in-situ обеспечила мониторинг иона иминия в режиме реального времени, что привело к предложению механизма электрохимического оксазолидинирования и деметилатирования O,N-ацильный перенос нескольких важных опиоидных прекурсоров. Разработанный протокол был перенесен в ячейку проточного электролиза, что обеспечивает масштабирование.
“… Также была предпринята попытка прямого наблюдения иона иминия с помощью инфракрасной спектроскопии, опять же с использованием методологии «катионного пула». В этом случае ИК-Фурье зонд был погружен в анодную камеру разделенной ячейки. Производное оксикодона 6-оксиодол с кетоновой группой, восстановленной до спирта, использовали в качестве субстрата для устранения интерференции карбонильного сигнала от ИК. Отрадно, что при электролизе около 1657 см-1 наблюдался слабый пик, который можно было отнести к C-N растяжению промежуточного соединения. Наблюдаемый слабый сигнал подтвердил гипотезу о том, что катион иминия недостаточно стабилен при −45 °C».
Глотц, Г., Каппе, К. О., и Кантильо, Д. (2020). Электрохимическое N-деметилирование 14-гидроксиморфинанов: устойчивый доступ к опиоидным антагонистам. Органические письма, 22(17), 6891–6896. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02424
Задача: Разработать экологичный, надежный и высокоэффективный процесс синтеза энантиомерно чистых гексеноатов.
Энантиомерно чистые (3R)-3-гидроксил-5-гексеноаты (1) являются важными хиральными промежуточными продуктами в синтезе различных фармацевтических соединений. Синтетические стратегии доступа к (1), основанные на химических методах, имеют существенные недостатки, связанные с производительностью и устойчивостью. Биокатализ предлагает устойчивую альтернативу. Двойная ферментная система, состоящая из мутантного KRED (т.е. KRED-06) и кефирдегидрогеназы алкоголя Lactobacillus (LkADH) в сочетании с рециркуляцией кофактора in situ, обеспечивает превосходный выход и энантиоселективность (1), но практические проблемы для промышленного применения остаются.
Чтобы решить эти проблемы, исследователи разработали «зеленый » непрерывный процесс для получения (1) путем совместной иммобилизации KRED/LkADH в поливиниальном спиртовом носителе (PVA) путем захвата и загрузки его в трубчатый реактор со встроенными микрофлюидными жидкостными экстракционными установками и мембранным сепарированием. Тестирование различных носителей показало, что ПВА обладает высочайшей каталитической активностью, а также механической и физической стабильностью. С помощью ReactIR было установлено, что после выхода реакционного потока из проточного реактора был достигнут устойчивый режим и что внутри проточного реактора образовался идеальный пробковый поток, подтвердив, что реакционный раствор хорошо распределяется при протекании через упакованный KRED/LkADH@PVA.
«Быстрая оптимизация реакции потока была проведена за счет использования встроенного ИК-Фурье мониторинга и анализа ГХ−МС. Непрерывный синтез с модельным субстратом может обеспечить заметную интенсификацию процесса по сравнению с соответствующей периодической реакцией... Результаты этой работы не только подчеркивают надежность и полезность KRED/LkADH@PVA но и обеспечивают более экологичный и устойчивый непрерывный процесс для высокоэффективного производства энантиомерно чистых (3R)-гидроксил-5-гексеноатов, которые могут быть легко реализованы в больших масштабах.
Ху, К., Хуан, З., Цзян, М., Тао, Ю., Ли, З., Ву, С., Ченг, Д., и Чэнь, Ф. (2021). Непрерывный асимметричный синтез (3R)-3-гидроксил-5-гексеноатов с коиммобилизованной кеторедуктазой и кефирдегидрогеназой Lactobacillus с интеграцией более экологичных микрофлюидных жидкостно-жидких экстракторов и мембранных сепараторов. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 9(27), 8990–9000. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.1c01419
Задача: Для устранения жестких условий реакции и агрессивных реагентов, используемых для метилирования органогалидов, был разработан новый подход, при котором триметилортоформиат используется в качестве источника метила в никелевом/фоторедокс-катализе.
Этот новый подход к метилированию органоорганических соединений может быть реализован в относительно мягких условиях, без агрессивных или высокотоксичных химических веществ, с использованием распространенного органического реагента триметилортоформиата в качестве источника метильной группы и согласуется с целями зеленой химии. ReactIR и ЯМР поддерживают механизм α-расщепления для реакции.
После того, как масштабы реакции были тщательно изучены, механизм реакции был исследован с помощью ИК-Фурье спектрометрии in situ. Отслеживание реакции показало, что диметилкарбонат и 4'-метилацетофенон образуются в соотношении 1:1 из исходного материала 4'-хлорацетофенона. Количественный ЯМР 13C также показал, что образование продуктов происходило в соотношении 1:1. Эксперименты с ИК и ЯМР были признаны показательными для общей кинетики ненулевого порядка. Образование стехиометрических количеств побочного продукта диметилкарбоната согласуется с механизмом ß-расщепления.
Кариофиллис, С. К., Шилдс, Б. Дж., Текле-Смит, М. А., Закуто, М. Дж., и Дойл, А. Г. (2020). Никелевое/фоторедокс-катализируемое метилирование (гетер)арилхлоридов с использованием триметилортоформиата в качестве источника метиловых радикалов. Журнал Американского химического общества, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
Анализ в режиме реального времени является основополагающим принципом «зеленой» химии, который способствует использованию аналитических методов для выявления и отслеживания загрязняющих веществ в производственном процессе. Собирая данные в режиме реального времени, можно принять немедленные меры для предотвращения дополнительного загрязнения и защиты окружающей среды.
При анализе в режиме реального времени используется современная технология на основе зондов, которая может быть помещена непосредственно в технологические потоки для обеспечения аналитического профилирования материала во время реакции. Некоторые примеры технологии анализа в реальном времени включают: