La catálisis asimétrica, o catálisis enantioselectiva, es una reacción química que produce un compuesto quiral a partir de materiales de partida aquirales. En este tipo de catálisis, el catalizador es en sí mismo quiral e induce selectivamente la formación de un estereoisómero específico sobre su imagen especular.
La catálisis asimétrica, que suele implicar catalizadores organometálicos de metales de transición como el rodio, ofrece un enfoque altamente eficiente y selectivo. Los investigadores se están centrando ahora en utilizar metales más abundantes como el cobre para reducir costes y mejorar la accesibilidad. Este cambio también permite reacciones en condiciones más suaves, minimizando el uso de reactivos y disolventes peligrosos, avanzando así en la química sostenible. Además, los organocatalizadores enantioselectivos no metálicos, como los derivados de la prolina, junto con los biocatalizadores que emplean enzimas, han ganado protagonismo por su eficacia en la producción de enantiómeros específicos.
Los métodos alternativos para generar enantiómeros específicos incluyen la síntesis estequiométrica directamente a partir de sustratos quirales, la conversión de mezclas racémicas en diastereómeros que no son imágenes especulares, y la cristalización y la resolución cromatográfica. Estos métodos tradicionales pueden ser costosos y llevar mucho tiempo, ya que a menudo generan residuos significativos al tiempo que proporcionan rendimientos y pureza enantiomérica subóptimos.
Este documento técnico presenta ejemplos de investigaciones recientes revisadas por pares que muestran cómo la información detallada y el control preciso proporcionados por las tecnologías de METTLER TOLEDO ayudan a respaldar la química ecológica y sostenible en cuatro temas temáticos:
La catálisis asimétrica es una herramienta valiosa para sintetizar productos de alta calidad de manera eficiente y respetuosa con el medio ambiente. Tiene varias ventajas sobre los métodos sintéticos tradicionales:
La quiralidad, o "lateralidad", puede introducirse en una reacción de catálisis asimétrica para producir grandes cantidades de un solo estereoisómero a través de varios mecanismos diferentes. El mecanismo específico dependerá de las condiciones particulares de la reacción y del tipo de catalizador utilizado. Los mecanismos más utilizados incluyen:
La síntesis asimétrica es el proceso de sintetizar una molécula con una estereoquímica específica en alto rendimiento. Es un área clave de la investigación de síntesis química, ya que las propiedades y las actividades biológicas de una molécula a menudo dependen de su estereoquímica.
Si bien la catálisis asimétrica es una herramienta crucial en la síntesis asimétrica, las moléculas con estereoquímica específica también se pueden producir mediante catálisis quiral, biocatálisis u organocatálisis.
La catálisis quiral es un subcampo de la catálisis asimétrica que implica el uso de catalizadores quirales para facilitar las reacciones químicas de manera estereoselectiva. Un catalizador quiral es una molécula que tiene una disposición espacial específica de sus átomos, lo que le da una lateralidad o quiralidad. Cuando se utiliza en una reacción química, el catalizador quiral puede interactuar con el sustrato para producir un solo estereoisómero de alto rendimiento.
La importancia de la catálisis quiral radica en el hecho de que muchas reacciones químicas producen una mezcla de estereoisómeros, que pueden tener diferentes propiedades y actividades biológicas. Mediante el uso de catalizadores quirales, se puede producir selectivamente un solo estereoisómero. Este estereoisómero puede tener propiedades mejoradas y una mayor utilidad.
Por ejemplo, en la industria farmacéutica, la eficacia y la seguridad de un medicamento a menudo dependen de su estereoquímica. La catálisis quiral puede producir un solo estereoisómero de un fármaco. Con este método se consigue un alto rendimiento. Mejora el potencial terapéutico del fármaco. También reduce la probabilidad de efectos secundarios. La capacidad de producir selectivamente estereoisómeros individuales de estos compuestos puede mejorar las propiedades. También puede aumentar la eficiencia y reducir el desperdicio.
La biocatálisis, o catálisis enzimática, es el uso de componentes biológicamente activos para catalizar transformaciones químicas. La biocatálisis facilita un espectro de reacciones centradas principalmente en el carbono que ocurren en entornos que van desde procesos libres de células, totalmente in vitro, hasta procesos mediados por fermentación en cultivos de células vivas.
La biocatálisis representa una alternativa útil a la catálisis química tradicional por varias razones. Reacciones enzimáticas de biocatalizadores:
1. Son altamente quimio-específicos, regio- y enantioespecíficos
2. A menudo tienen una cinética rápida
3. Operar en condiciones más suaves que los catalizadores químicos
4. Eliminar el problema de los residuos, la toxicidad y el coste de los catalizadores metálicos
5. Reducir los requisitos energéticos asociados a las reacciones químicas
La organocatálisis utiliza moléculas orgánicas específicas que pueden acelerar las reacciones químicas a través de la activación catalítica. Debido a su eficiencia y selectividad, los organocatalizadores son atractivos en los esfuerzos hacia la química sostenible, lo que permite varios principios primarios de la química verde, lo que resulta en síntesis menos peligrosas, más eficiencia energética y economía de átomos.
La organocatálisis asimétrica es beneficiosa para lograr las formas enantioméricas y/o diastereoméricas deseadas de los compuestos, lo cual es importante en las síntesis farmacéuticas. Las reacciones que utilizan organocatalizadores suelen producirse a través de cuatro mecanismos distintos en función de si el catalizador actúa como ácido de Lewis, base de Lewis, ácido de Brønsted o base de Brønsted. Por lo tanto, el alcance de la organocatálisis es amplio e influye en muchas clases diferentes de reacciones.
Una comprensión profunda de la cinética de reacción, el mecanismo, los ciclos catalíticos y el impacto de las variables es esencial para optimizar las proporciones enantioméricas y el rendimiento del producto, así como para reducir los costos y el desperdicio.
Para obtener datos precisos, es fundamental un control preciso de los parámetros fundamentales de la reacción, como la temperatura, la presión, la tasa de dosificación del reactivo y la velocidad de agitación. Los reactores de laboratorio automatizados se utilizan ampliamente en entornos académicos e industriales para lograr este control. La reciente expansión de las capacidades del reactor de laboratorio EasyMax™ para incluir un control preciso de la temperatura tan baja como -78 °C amplía el espacio de diseño para los procesos catalíticos.
El control superior del reactor mejora la precisión de las mediciones de reacción, incluido el análisis de reactivos, reactivos, especies de catalizadores, intermedios transitorios e impurezas de subproductos. El seguimiento en tiempo real de las especies de reacción permite la recopilación de experimentos ricos en datos que pueden informar el desarrollo de parámetros cinéticos y respaldar los mecanismos de reacción propuestos, incluidos los ciclos catalíticos.
La espectroscopia FTIR y Raman in situ y en tiempo real son técnicas establecidas para obtener una comprensión más profunda de las reacciones catalíticas. Los espectrómetros ReactIR™ y ReactRaman™ fueron diseñados para el análisis de reacciones químicas, ofreciendo una gama de sondas de inserción y celdas de flujo que pueden manejar la amplia gama de temperaturas y presiones que a menudo se requieren para las investigaciones de reacciones catalíticas.
El muestreo automatizado de reacciones químicas permite aumentar la productividad al abordar los desafíos en dos escalas:
EasySampler™ es un sistema automatizado de muestreo de reactores diseñado para la adquisición, enfriamiento y dilución en línea de muestras de reacción. Permite recuperar muestras en condiciones de reacción y elimina los desafíos del proceso de muestreo manual.
DirectInject-LC™ ofrece análisis in situ y en tiempo real de reacciones químicas mediante mediciones cromatográficas. El sistema automatizado aborda los problemas difíciles inherentes asociados con la cromatografía, como el muestreo de reacciones, el enfriamiento, la dilución y la interfaz con el cromatógrafo. DirectInject-LC diferencia y mide las especies clave a medida que avanza la reacción, lo que proporciona una comprensión profunda de la cinética de la reacción, el mecanismo y el efecto de las variables en el resultado de la reacción. DirectInject-LC interactúa con sistemas HPLC-MS, UHPLC y HPLC quiral para una capacidad avanzada de separación y análisis.
Al aumentar el escalado de las reacciones catalíticas, los avances recientes en el modelado de reacciones químicas proporcionan la información necesaria para reacciones más seguras y de mayor rendimiento con menos impurezas. El modelado dinámico de datos experimentales también ofrece información más profunda sobre la cinética de la reacción y el efecto de las variables de reacción.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-Acoplamiento reductor intramolecular asimétrico estereoselectivo catalizado de N-1,6-Alquinas. Revista de Química Orgánica, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Los autores informan de la síntesis de una gama de pirrolidinas que contienen alcoholes alílicos terciarios quirales (con estereoselectividad >99:1 E/Z y >99:1 er), a partir del acoplamiento reductor asimétrico catalizado por níquel de N-1,6-alquinas. Lo lograron utilizando bis(ciclooctadieno)níquel(0) con un ligando P-quiral monofosfina [(R)-AntPhos] y trietilesilano como agente reductor. A continuación, investigaron el mecanismo de la reacción, centrándose en cómo el (R)-AntPhos afecta a la estereoselectividad y la enantioselectividad de la fracción de alcohol alílico terciario. Propusieron un modelo metalocíclico monomérico para el ciclo catalítico del acoplamiento reductor asimétrico de N-1,6-alquinonas con (R)-AntPhos y realizaron un experimento FTIR in situ para investigar el ciclo catalítico.
Se mezclaron cantidades estequiométicas de Ni(cod)2 y ligando (R)-AntPhos y se rastreó una banda IR a 1392-1 , indicativa del compuesto Ni(0)(R)-AntPhos en la primera etapa del ciclo catalítico. Con la adición de la N-1,6-alquinina, apareció una fuerte banda cetónica a 1708 cm-1 que disminuyó gradualmente a medida que la alquinona reaccionó para formar el metalociclo de Ni(II) en la tercera etapa del ciclo catalítico propuesto. Con la adición del agente reductor HSiEt3, se observó una banda a 2092 cm-1 que disminuía con el tiempo a medida que se formaba el alcohol alílico terciario ciclado. El examen mecanicista en profundidad y los datos de ReactIR permitieron a los autores determinar que el metalciclo de Ni(II) de la etapa de cicloadición determina la enantioselectividad, y el ligando (R)-AntPhos es clave al proporcionar un sistema voluminoso π-conjugado que afecta a la estereoquímica.
Sharma, H. A., Essman, J. Z., & Jacobsen, E. N. (2021). Reordenamientos catalíticos enantiosivos de 1,2-boronato. Ciencia, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Los autores comentaron que un intermedio quiral común accedido catalíticamente podría ser valioso para la síntesis de una amplia gama de moléculas con estereocentros trisustituidos. Postularon que un reordenamiento enantioselectivo de los diclorometilboronatos sustituidos por pinacol a través de un catalizador podría dar lugar a los estereocentros trisustituidos. Como reacción modelo, se investigó el reordenamiento de un sustrato de boronato de litio. Utilizando una tiourea derivada de arilpirrolidina-terc-leucina, se sintetizó un producto de éster α-cloro-borónico con un 48% de ee. Descubrieron que cuando la tiourea estaba presente durante la síntesis inicial del boronato de litio (a partir de éster de pinacol de ácido diclorometilborónico y n-butillitio), el producto de éster α-cloroborónico resultante exhibía un EE del 92%.
Después de este trabajo, se desarrolló un precatalizador estable de isotiourea-boronato y cuando este compuesto se litió con LiHMDS, las mediciones in-situ de FTIR (ReactIR) mostraron cambios significativos tanto en la banda de isotiourea N-C-N como en la banda de amida C-O. Estos cambios fueron reversibles cuando se agregó HCl. Los autores postularon que el enlace N-H en el precatalizador fue desprotonado por el LiHMDS a través de un proceso de quelación. Se realizaron mediciones de DFT y respaldaron los cambios experimentales de IR observados. Con esta información, los autores examinaron el alcance del nuevo sistema catalizador de litio-tiourea-boronato para la síntesis de una amplia gama de moléculas que contienen enlaces C-C, C-N y C-O y que tienen excelentes ee y rendimientos.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Organocatálisis ácida de Lewis asimétrica dirigida por contraanión para la cianosililación escalable de aldehídos. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Los autores informan sobre el desarrollo de un método de catálisis ácida de Lewis asimétrico para la cianosililación de aldehídos utilizando cianuro de trimetilsilil y un precatalizador de disulfonimida quiral. Como resultado de la alta actividad, las cargas de catalizador de 0.05%-0.005% fueron efectivas para producir el producto de cianohidrina deseado. Los autores informan que se observa un período de inactividad del catalizador que puede ser inducido reversiblemente por el agua. Para comprender mejor este desarrollo, se utilizó FTIR in situ y proporcionó información significativa sobre el ciclo precatalítico.
Para monitorear la concentración del reactivo aldehído, se realizó un seguimiento de la banda de carbonilo de 1703 cm-1 en función del tiempo. Curiosamente, no se observó ninguna reacción durante un período de tiempo, después del cual la transformación procedió rápidamente. Los autores pensaron que la razón del período de latencia podría estar relacionada con el agua en la mezcla de reacción. A través de un protocolo experimental de adición de cantidades controladas de agua a la mezcla de reacción, se demostró que el agua era efectivamente responsable de la falta de actividad vía hidrólisis de las especies catalíticamente activas. En trabajos anteriores en los que un acetal de ceteno de sililo se hizo reaccionar con un aldehído en presencia de un catalizador de disulfinomimida, no se observó un período de latencia. Pensaron que esto podría deberse a la alta reactividad del acetal de silil ceteno con el precatalizador, regenerando instantáneamente el catalizador activo del ácido de Lewis. Para probar esta hipótesis en el trabajo actual, utilizaron una cantidad catalítica de acetal de silil ceteno como activador y encontraron que se evitaba el período de latencia. Sobre la base de otros experimentos, propusieron un ciclo precatalítico que refleja el período de inactividad.
La catálisis asimétrica es un método ampliamente aplicado para sintetizar enantiómeros específicos de moléculas quirales. Por lo general, la catálisis asimétrica involucra compuestos organometálicos que contienen uno o más ligandos quirales. Dado que el proceso es catalítico, cantidades insignificantes del catalizador quiral actúan sobre el sustrato proquiral produciendo cantidades significativas del enantiómero deseado. Por lo tanto, es un medio eficiente para producir las enormes cantidades de compuestos enantioméricos específicos requeridos por las industrias farmacéutica, alimentaria, agroquímica y cosmética.
La catálisis asimétrica desempeña un papel importante en la producción de productos químicos importantes como productos farmacéuticos, agroquímicos y materiales, así como en la síntesis de productos naturales. Permite la producción eficiente de compuestos enantiopuros, que son esenciales para el desarrollo de fármacos y para muchas otras aplicaciones en la industria química. La catálisis asimétrica se puede lograr mediante una variedad de mecanismos, incluidas las interacciones ácido-base de Lewis, los enlaces de hidrógeno y la coordinación metal-ligando. Ejemplos de catalizadores quirales que se usan comúnmente en catálisis asimétrica incluyen ligandos quirales, auxiliares quirales y ácidos de Lewis quirales. El desarrollo de procesos catalíticos asimétricos nuevos y más eficientes es un área activa de investigación en química, con el objetivo de mejorar la eficiencia y la selectividad de la síntesis quiral.
Hay muchos ejemplos de catalizadores quirales utilizados en catálisis asimétrica. Los más comunes son:
La estereoquímica de un producto en catálisis asimétrica está controlada por el catalizador quiral. El catalizador induce un entorno quiral alrededor de las moléculas que reaccionan, lo que favorece selectivamente la formación de un enantiómero sobre el otro. El mecanismo exacto por el cual el catalizador quiral controla la estereoquímica de la reacción depende del tipo de catalizador y de la reacción que se cataliza.