التحفيز غير المتماثل ، أو التحفيز الانتقائي المتماثل ، هو تفاعل كيميائي ينتج مركبا لولبيا من مواد البداية الابتدائية. في هذا النوع من التحفيز ، يكون المحفز في حد ذاته لولبيا ، ويحفز بشكل انتقائي تكوين أيزومر تجسيمي معين على صورته المعكوسة.
يوفر التحفيز غير المتماثل ، الذي يتضمن عادة محفزات عضوية معدنية انتقالية مثل الروديوم ، نهجا عالي الكفاءة وانتقائيا. يركز الباحثون الآن على استخدام معادن أكثر وفرة مثل النحاس لتقليل التكاليف وتحسين إمكانية الوصول. يتيح هذا التحول أيضا التفاعلات في ظل ظروف أكثر اعتدالا ، مما يقلل من استخدام الكواشف والمذيبات الخطرة ، وبالتالي تطوير الكيمياء المستدامة. بالإضافة إلى ذلك ، اكتسبت المحفزات العضوية الانتقائية غير المعدنية ، مثل مشتقات البرولين ، جنبا إلى جنب مع المحفزات الحيوية التي تستخدم الإنزيمات ، مكانة بارزة لفعاليتها في إنتاج متماثلات محددة.
تشمل الطرق البديلة لتوليد متماثلات محددة التوليف المتكافئ مباشرة من ركائز لولبية ، وتحويل مخاليط العرقية إلى diastereomers ليست صورا معكوسة ، والتبلور والدقة الكروماتوغرافية. يمكن أن تكون هذه الطرق التقليدية مكلفة وتستغرق وقتا طويلا ، وغالبا ما تولد نفايات كبيرة مع توفير عوائد دون المستوى الأمثل ونقاء متماثل.
يقدم هذا المستند التعريفي التمهيدي أمثلة من الأبحاث الحديثة التي راجعها الأقران والتي توضح كيف تساعد المعلومات المتعمقة والتحكم الدقيق الذي توفره تقنيات METTLER TOLEDO في دعم الكيمياء الخضراء والمستدامة عبر أربعة موضوعات مواضيعية:
التحفيز غير المتماثل هو أداة قيمة لتصنيع منتجات عالية الجودة بطريقة فعالة وصديقة للبيئة. لها العديد من المزايا مقارنة بالطرق الاصطناعية التقليدية:
يمكن إدخال chirality ، أو "اليد" ، في تفاعل التحفيز غير المتماثل لإنتاج كميات كبيرة من أيزومر تجسيم واحد عبر عدة آليات مختلفة. ستعتمد الآلية المحددة على ظروف التفاعل الخاصة ونوع المحفز المستخدم. تشمل الآليات الأكثر استخداما ما يلي:
التوليف غير المتماثل هو عملية تصنيع جزيء بكيمياء تجسيمية محددة بإنتاجية عالية. إنه مجال رئيسي لأبحاث التخليق الكيميائي ، حيث غالبا ما تعتمد الخصائص والأنشطة البيولوجية للجزيء على الكيمياء الفراغية.
في حين أن التحفيز غير المتماثل هو أداة حاسمة في التخليق غير المتماثل ، يمكن أيضا إنتاج جزيئات ذات كيمياء تجسيمية محددة عن طريق التحفيز اللولبي أو التحفيز الحيوي أو التحلل العضوي.
التحفيز اللولبي هو مجال فرعي من التحفيز غير المتماثل الذي يتضمن استخدام المحفزات اللولبية لتسهيل التفاعلات الكيميائية بطريقة انتقائية مجسمة. المحفز اللولبي هو جزيء له ترتيب مكاني محدد لذراته ، مما يمنحه مرونة أو تموج. عند استخدامه في تفاعل كيميائي ، يمكن أن يتفاعل المحفز اللولبي مع الركيزة لإنتاج أيزومر فراغي واحد بإنتاجية عالية.
تكمن أهمية التحفيز اللولبي في حقيقة أن العديد من التفاعلات الكيميائية تنتج مزيجا من الأيزومرات الفراغية ، والتي يمكن أن يكون لها خصائص وأنشطة بيولوجية مختلفة. باستخدام المحفزات اللولبية ، يمكن إنتاج أيزومر تجسيمي واحد بشكل انتقائي. يمكن أن يكون لهذا الأيزومر الفراغي خصائص محسنة وفائدة أكبر.
على سبيل المثال ، في صناعة الأدوية ، غالبا ما تعتمد فعالية وسلامة الدواء على الكيمياء الفراغية. يمكن أن ينتج التحفيز اللولبي أيزومر فراغي واحد للدواء. هذه الطريقة تحقق عائدا مرتفعا. يحسن الإمكانات العلاجية للدواء. كما أنه يقلل من احتمالية حدوث آثار جانبية. القدرة على إنتاج بشكل انتقائي الفراغية واحدة من هذه المركبات يمكن أن تحسن الخصائص. يمكن أن يزيد أيضا من الكفاءة ويقلل من النفايات.
التحفيز الحيوي ، أو التحفيز الأنزيمي ، هو استخدام المكونات النشطة بيولوجيا لتحفيز التحولات الكيميائية. يسهل التحفيز الحيوي مجموعة من التفاعلات التي تتمحور حول الكربون بشكل أساسي والتي تحدث في بيئات تتراوح من العمليات الخالية من الخلايا ، في المختبر بالكامل إلى العمليات بوساطة التخمير في زراعة الخلايا الحية.
يمثل التحفيز الحيوي بديلا مفيدا للتحفيز الكيميائي التقليدي لعدة أسباب. تفاعلات المحفز الحيوي الأنزيمي:
1. هي العلاج الكيميائي للغاية ، والخاصة ب enantiospecific
2. غالبا ما يكون لديك حركية سريعة
3. تعمل في ظل ظروف أكثر اعتدالا من المحفزات الكيميائية
4. القضاء على مشكلة النفايات والسمية وتكلفة المحفزات المعدنية
5. تقليل متطلبات الطاقة المرتبطة بالتفاعلات الكيميائية
يستخدم التحلل العضوي جزيئات عضوية محددة يمكنها تسريع التفاعلات الكيميائية عن طريق التنشيط التحفيزي. نظرا لكفاءتها وانتقائيتها ، فإن المحفزات العضوية جذابة في الجهود المبذولة نحو الكيمياء المستدامة ، مما يتيح العديد من المبادئ الأساسية للكيمياء الخضراء ، مما يؤدي إلى توليفات أقل خطورة ، وكفاءة أكبر في استخدام الطاقة ، واقتصاد الذرة.
التحلل العضوي غير المتماثل مفيد في تحقيق الأشكال المتماثلة و / أو الديستريوميرية المرغوبة من المركبات ، وهو أمر مهم في التوليفات الصيدلانية. عادة ما تستمر التفاعلات باستخدام المحفزات العضوية عبر أربع آليات متميزة بناء على ما إذا كان المحفز يعمل كحمض لويس أو قاعدة لويس أو حمض برونستد أو قاعدة برونستيد. وبالتالي ، فإن نطاق التحلل العضوي واسع ، ويؤثر على العديد من فئات التفاعلات المختلفة.
يعد الفهم الشامل لحركية التفاعل والآلية والدورات التحفيزية وتأثير المتغيرات أمرا ضروريا لتحسين النسب المتماثلة وإنتاجية المنتج ، فضلا عن تقليل التكاليف والنفايات.
للحصول على بيانات دقيقة ، يعد التحكم الدقيق في معلمات التفاعل الأساسية مثل درجة الحرارة والضغط ومعدل جرعة المادة المتفاعلة ومعدل التحريك أمرا بالغ الأهمية. تستخدم مفاعلات المختبرات الآلية على نطاق واسع في البيئات الأكاديمية والصناعية لتحقيق هذا التحكم. إن التوسع الأخير في قدرات مفاعل مختبر EasyMax™ ليشمل التحكم الدقيق في درجة الحرارة حتى -78 درجة مئوية يوسع مساحة التصميم للعمليات التحفيزية .
يعزز التحكم الفائق في المفاعل دقة قياسات التفاعل ، بما في ذلك تحليل الكواشف والمواد المتفاعلة وأنواع المحفزات والوسائط العابرة وشوائب المنتجات الثانوية. يتيح التتبع في الوقت الفعلي لأنواع التفاعل جمع التجارب الغنية بالبيانات التي يمكن أن تفيد بتطوير المعلمات الحركية ودعم آليات التفاعل المقترحة ، بما في ذلك الدورات التحفيزية.
يعد التحليل الطيفي FTIR و Raman في الموقع في الموقع والوقت الفعلي تقنيات راسخة لاكتساب فهم أعمق للتفاعلات التحفيزية. تم تصميم مطياف ReactIR™ و ReactRaman™ لتحليل التفاعل الكيميائي ، مما يوفر مجموعة من مجسات الإدخال وخلايا التدفق التي يمكنها التعامل مع مجموعة واسعة من درجات الحرارة والضغوط المطلوبة غالبا لتحقيقات التفاعل التحفيزي.
يتيح أخذ العينات الآلي للتفاعلات الكيميائية زيادة الإنتاجية من خلال مواجهة التحديات على مقياسين:
EasySampler™ هو نظام أخذ عينات مفاعل آلي مصمم للحصول على عينات التفاعل المضمنة وإخمادها وتخفيفها. يسمح باسترداد العينات في ظل ظروف التفاعل ويزيل تحديات عملية أخذ العينات اليدوية.
يقدم DirectInject-LC™ تحليلا في الموقع في الوقت الفعلي للتفاعلات الكيميائية باستخدام القياسات الكروماتوغرافية. يعالج النظام الآلي المشكلات الصعبة المتأصلة المرتبطة بالكروماتوغرافيا ، مثل أخذ عينات التفاعل ، والتبريد ، والتخفيف ، والتفاعل مع الكروماتوغراف. يميز DirectInject-LC الأنواع الرئيسية ويقيسها مع استمرار التفاعل ، مما ينتج عنه فهم متعمق لحركية التفاعل وآليته وتأثير المتغيرات على نتيجة التفاعل. واجهات DirectInject-LC مع أنظمة HPLC-MS و UHPLC و HPLC اللولبية لقدرة الفصل والتحليل المتقدمة.
عند توسيع نطاق التفاعلات التحفيزية ، توفر التطورات الحديثة في نمذجة التفاعل الكيميائي المعلومات اللازمة لتفاعلات أكثر أمانا وإنتاجية أعلى مع شوائب أقل. تقدم النمذجة الديناميكية للبيانات التجريبية أيضا رؤى أعمق حول حركية التفاعل وتأثير متغيرات التفاعل.
تشين ، دبليو ، تشنغ ، واي ، تشانغ ، تي ، مو ، واي ، جيا ، دبليو ، وليو ، ج. (2021). NI / ANTPHOS-محفز الاقتران الاختزالي داخل الجزيئات غير المتماثل الانتقائي المتجسم ل N-1،6-Alkynones. مجلة الكيمياء العضوية ، 86 (7) ، 5166-5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
أبلغ المؤلفون عن تخليق مجموعة من البيروليدينات التي تحتوي على كحول ألييك ثلاثي لولبي (مع انتقائية مجسمة >99: 1 E / Z و >99: 1 إيه) ، من الاقتران المختزل غير المتماثل المحفز بالنيكل من N-1،6-alkynones. لقد أنجزوا ذلك باستخدام bis(cyclooctadiene) النيكل (0) مع ترابط P-chiral أحادي الفوسفين [(R)-AntPhos] وثلاثي إيثيل سيلان كعامل اختزال. بعد ذلك ، قاموا بالتحقيق في آلية التفاعل ، مع التركيز على كيفية تأثير (R)-AntPhos على الانتقائية التجسيمية والانتقائية المتماثلة لجزء الكحول الأليليك الثالث. اقترحوا نموذجا حلقيا أحاديا للدورة التحفيزية للاقتران الاختزالي غير المتماثل ل N-1،6-alkynones مع (R) -AntPhos وأجروا تجربة FTIR في الموقع للتحقيق في الدورة التحفيزية.
تم خلط الكميات الستايكيومية من نيكل (كود) 2 و (R) -AntPhos ligand وتم تتبع نطاق الأشعة تحت الحمراء في 1392-1 ، مما يدل على مركب Ni (0) (R) -AntPhos في المرحلة الأولى من الدورة التحفيزية. مع إضافة N-1،6-alkynone ، ظهر نطاق كيتون قوي عند 1708 سم -1 والذي تضاءل تدريجيا مع تفاعل الألكينون لتشكيل الدراجة المعدنية Ni (II) في المرحلة الثالثة من الدورة التحفيزية المقترحة. مع إضافة عامل اختزال HSiEt3 ، لوحظ وجود نطاق عند 2092 سم -1 تضاءل بمرور الوقت مع تشكل الكحول الأليكي الثلاثي الدوري. سمح الفحص الميكانيكي المتعمق وبيانات ReactIR للمؤلفين بتحديد أن المرحلة الدائرية Ni (II) metallacycle تحدد الانتقائية المتماثلة ، وأن رابط (R) -AntPhos هو المفتاح من خلال توفير نظام مترافق π ضخم يؤثر على الكيمياء الفراغية.
شارما ، إتش إيه ، إسمان ، جي زي ، جاكوبسن ، إي إن (2021). إعادة ترتيب التحفيزي الانتقائي 1،2 البورونات. العلوم ، 374 (6568) ، 752-757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
المؤلفون على أن الوسيط اللولبي المشترك الذي يتم الوصول إليه تحفيزيا يمكن أن يكون ذا قيمة لتخليق مجموعة واسعة من الجزيئات التي تتميز بمراكز تجسيمية ثلاثية الاستبدال. افترضوا أن إعادة الترتيب الانتقائي المتماثل لبورونات ثنائي كلورو ميثيل المستبدلة ببيناكول عبر محفز يمكن أن تؤدي إلى المراكز التجسيمية ثلاثية الاستبدال. كتفاعل نموذجي ، تم التحقيق في إعادة ترتيب ركيزة بورونات الليثيوم. باستخدام ثيوريا مشتقة من arylpyrrolidine-tert-leucine ، تم تصنيع منتج إستر البورونيك α-chloro مع 48٪ ee. ووجدوا أنه عندما كان الثيورا موجودا أثناء التوليف الأولي لبورونات الليثيوم (من إستر ثنائي كلورو ميثيل حمض البورونيك بيناكول و n-butyllithium) ، أظهر منتج إستر α-كلورو البورونيك الناتج 92٪ EE.
بعد هذا العمل ، تم تطوير محفز مسبق مستقر للإيزوثيوريا والبورونات وعندما تم توصيل هذا المركب باستخدام LiHMDS ، أظهرت قياسات FTIR في الموقع (ReactIR) تحولات كبيرة في كل من نطاق Isothiourea N-C-N ونطاق أميد C-O. كانت هذه التحولات قابلة للعكس عند إضافة حمض الهيدروكلوريك افترض المؤلفون أن رابطة N-H في المحفز المسبق قد تم إزالة البروتون بواسطة LiHMDS عبر عملية الخلب. تم إجراء قياسات DFT ودعمت تحولات الأشعة تحت الحمراء التجريبية المرصودة. باستخدام هذه المعلومات ، ذهب المؤلفون لفحص نطاق نظام محفز الليثيوم والثوريا والبورونات الجديد لتخليق مجموعة واسعة من الجزيئات التي تحتوي على روابط C-C و C-N و C-O ولها معدلات كفاءة وإنتاجية ممتازة.
تشانغ ، ز. ، باي ، إتش واي ، جوين ، ج. ، رابالاكوس ، سي ، فان جيميرين ، إم ، ليوتش ، إم ، كلوسمان ، إم ، وليست ، ب. (2016). التحلل العضوي لحمض لويس غير المتماثل الموجه بمضادات الأنيون من أجل السيانوسيليلة القابلة للتطوير للألدهيدات. اتصالات الطبيعة ، 7 (1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
أبلغ المؤلفون عن تطوير طريقة تحفيز حمض لويس غير المتماثلة لتحويل السيانوسيلين للألدهيدات باستخدام سيانيد ثلاثي ميثيل سيليل ومحفز مسبق لثاني سولفونيميد. نتيجة للنشاط العالي ، كانت الأحمال المحفزة من 0.05٪ -0.005٪ فعالة في إنتاج منتج السيانوهيدريين المطلوب. أفاد المؤلفون أنه لوحظت فترة غير نشطة من المحفز يمكن أن يحدث بشكل عكسي عن طريق الماء. لفهم هذا التطور بشكل أكبر ، تم استخدام FTIR في الموقع وقدم نظرة ثاقبة حول دورة ما قبل التحفيز.
لمراقبة تركيز مادة متفاعلة الألدهيد ، تم تتبع نطاق الكربونيل 1703 سم -1 مقابل الوقت. ومن المثير للاهتمام ، أنه لم يلاحظ أي رد فعل لفترة من الزمن ، وبعد ذلك استمر التحول بسرعة. اعتقد المؤلفون أن سبب فترة السكون قد يكون مرتبطا بالماء في خليط التفاعل. من خلال بروتوكول تجريبي لإضافة كميات خاضعة للرقابة من الماء إلى خليط التفاعل ، ثبت أن الماء كان مسؤولا بالفعل عن نقص النشاط عن طريق التحلل المائي للأنواع النشطة تحفيزيا. في العمل السابق الذي تفاعل فيه أسيتال سيليل كيتين مع الألدهيد في وجود محفز ثنائي كبريلفونيميد ، لم يلاحظ أي فترة نائمة. لقد اعتقدوا أن هذا قد يكون بسبب التفاعل العالي لأسيتال سيليل كيتين مع المحفز المسبق ، مما يجدد على الفور محفز حمض لويس النشط. لاختبار هذه الفرضية في العمل الحالي ، استخدموا كمية تحفيزية من سيليل كيتين أسيتال كمنشط ووجدوا أنه تم تجنب فترة السكون. بناء على مزيد من التجارب ، اقترحوا دورة ما قبل التحفيزية التي تعكس فترة السكون.
التحفيز غير المتماثل هو طريقة مطبقة على نطاق واسع لتصنيع متماثلات محددة من الجزيئات اللولبية. عادة ما يتضمن التحفيز غير المتماثل مركبات عضوية فلزية تحتوي على واحد أو أكثر من الروابط اللولبية. نظرا لأن العملية تحفيزية ، فإن كميات ضئيلة من المحفز اللولبي تعمل على الركيزة الأولية لإنتاج كميات كبيرة من المتماثل المطلوب. وبالتالي ، فهي وسيلة فعالة لإنتاج كميات هائلة من المركبات المتماثلة المحددة التي تتطلبها الصناعات الصيدلانية والغذائية والكيماويات الزراعية ومستحضرات التجميل.
يلعب التحفيز غير المتماثل دورا مهما في إنتاج المواد الكيميائية المهمة مثل المستحضرات الصيدلانية والكيماويات الزراعية والمواد ، وكذلك في تخليق المنتجات الطبيعية. إنه يتيح الإنتاج الفعال للمركبات المتماثلة ، والتي تعتبر ضرورية لتطوير الأدوية وللعديد من التطبيقات الأخرى في الصناعة الكيميائية. يمكن تحقيق التحفيز غير المتماثل من خلال مجموعة متنوعة من الآليات ، بما في ذلك تفاعلات لويس الحمضية القاعدية ، والترابط الهيدروجيني ، والتنسيق بين الترابط المعدني. تشمل أمثلة المحفزات اللولبية التي يشيع استخدامها في التحفيز غير المتماثل الروابط اللولبية ، والمساعدات اللولبية ، وأحماض لويس اللولبية. يعد تطوير عمليات تحفيزية غير متماثلة جديدة وأكثر كفاءة مجالا نشطا للبحث في الكيمياء ، بهدف تحسين كفاءة وانتقائية التخليق اللولبي.
هناك العديد من الأمثلة على المحفزات اللولبية المستخدمة في التحفيز غير المتماثل. الأكثر شيوعا هي:
يتم التحكم في الكيمياء الفراغية لمنتج في التحفيز غير المتماثل بواسطة المحفز اللولبي. يحفز المحفز بيئة لولبية حول الجزيئات المتفاعلة ، والتي تفضل بشكل انتقائي تكوين متماثل واحد على الآخر. تعتمد الآلية الدقيقة التي يتحكم بها المحفز اللولبي في الكيمياء الفراغية للتفاعل على نوع المحفز والتفاعل الذي يتم تحفيزه.