Catálise assimétrica, ou catálise enantiosseletiva, é uma reação química que produz um composto quiral a partir de materiais de partida aquirais. Nesse tipo de catálise, o próprio catalisador é quiral e induz seletivamente a formação de um estereoisômero específico sobre sua imagem espelhada.
A catálise assimétrica, normalmente envolvendo catalisadores organometálicos de metais de transição, como o ródio, oferece uma abordagem altamente eficiente e seletiva. Os pesquisadores agora estão se concentrando na utilização de metais mais abundantes, como o cobre, para reduzir custos e melhorar a acessibilidade. Essa mudança também permite reações em condições mais brandas, minimizando o uso de reagentes e solventes perigosos, avançando assim a química sustentável. Além disso, organocatalisadores enantiosseletivos não metálicos, como derivados de prolina, juntamente com biocatalisadores que empregam enzimas, ganharam destaque por sua eficácia na produção de enantiômeros específicos.
Métodos alternativos para gerar enantiômeros específicos incluem síntese estequiométrica diretamente de substratos quirais, conversão de misturas racêmicas em diastereômeros que não são imagens espelhadas e cristalização e resolução cromatográfica. Esses métodos tradicionais podem ser caros e demorados, muitas vezes gerando resíduos significativos, ao mesmo tempo em que proporcionam rendimentos abaixo do ideal e pureza enantiomérica.
Este white paper apresenta exemplos de pesquisas recentes revisadas por pares que mostram como as informações detalhadas e o controle preciso fornecidos pelas tecnologias da METTLER TOLEDO ajudam a apoiar a química verde e sustentável em quatro tópicos temáticos:
A catálise assimétrica é uma ferramenta valiosa para sintetizar produtos de alta qualidade de maneira eficiente e ecologicamente correta. Tem várias vantagens sobre os métodos sintéticos tradicionais:
A quiralidade, ou "lateralidade", pode ser introduzida em uma reação de catálise assimétrica para produzir grandes quantidades de um único estereoisômero por meio de vários mecanismos diferentes. O mecanismo específico dependerá das condições particulares da reação e do tipo de catalisador usado. Os mecanismos mais comumente usados incluem:
A síntese assimétrica é o processo de sintetizar uma molécula com uma estereoquímica específica em alto rendimento. É uma área-chave da pesquisa de síntese química, pois as propriedades e atividades biológicas de uma molécula geralmente dependem de sua estereoquímica.
Embora a catálise assimétrica seja uma ferramenta crucial na síntese assimétrica, moléculas com estereoquímica específica também podem ser produzidas por catálise quiral, biocatálise ou organocatálise.
A catálise quiral é um subcampo da catálise assimétrica que envolve o uso de catalisadores quirais para facilitar reações químicas de maneira estereosseletiva. Um catalisador quiral é uma molécula que possui um arranjo espacial específico de seus átomos, dando-lhe uma lateralidade ou quiralidade. Quando usado em uma reação química, o catalisador quiral pode interagir com o substrato para produzir um único estereoisômero em alto rendimento.
A importância da catálise quiral reside no fato de que muitas reações químicas produzem uma mistura de estereoisômeros, que podem ter diferentes propriedades e atividades biológicas. Usando catalisadores quirais, um único estereoisômero pode ser produzido seletivamente. Este estereoisômero pode ter propriedades melhoradas e maior utilidade.
Por exemplo, na indústria farmacêutica, a eficácia e a segurança de um medicamento geralmente dependem de sua estereoquímica. A catálise quiral pode produzir um único estereoisômero de um medicamento. Este método atinge um alto rendimento. Melhora o potencial terapêutico da droga. Também reduz a probabilidade de efeitos colaterais. A capacidade de produzir seletivamente estereoisômeros únicos desses compostos pode melhorar as propriedades. Também pode aumentar a eficiência e reduzir o desperdício.
Biocatálise, ou catálise enzimática, é o uso de componentes biologicamente ativos para catalisar transformações químicas. A biocatálise facilita um espectro de reações principalmente centradas em carbono que ocorrem em ambientes que variam de processos livres de células, totalmente in vitro, a processos mediados por fermentação em cultura de células vivas.
A biocatálise representa uma alternativa útil à catálise química tradicional por vários motivos. Reações de biocatalisadores enzimáticos:
1. São altamente quimio-, regio- e enantioespecíficos
2. Freqüentemente tem cinética rápida
3. Opere sob condições mais amenas do que os catalisadores químicos
4. Elimine a questão do desperdício, toxicidade e custo dos catalisadores metálicos
5. Reduzir os requisitos de energia associados a reações químicas
A organocatálise usa moléculas orgânicas específicas que podem acelerar reações químicas por meio da ativação catalítica. Devido à sua eficiência e seletividade, os organocatalisadores são atraentes nos esforços em direção à química sustentável, permitindo vários princípios primários da química verde, resultando em sínteses menos perigosas, mais eficiência energética e economia de átomos.
A organocatálise assimétrica é benéfica para alcançar as formas enantioméricas e/ou diastereoméricas desejadas de compostos, o que é importante nas sínteses farmacêuticas. As reações que usam organocatalisadores normalmente ocorrem por meio de quatro mecanismos distintos com base no fato de o catalisador atuar como ácido de Lewis, base de Lewis, ácido de Brønsted ou base de Brønsted. Assim, o escopo da organocatálise é amplo, influenciando muitas classes diferentes de reações.
Uma compreensão completa da cinética da reação, mecanismo, ciclos catalíticos e o impacto das variáveis é essencial para otimizar as proporções enantioméricas e o rendimento do produto, bem como reduzir custos e desperdícios.
Para obter dados precisos, é fundamental o controle preciso dos parâmetros fundamentais da reação, como temperatura, pressão, taxa de dosagem do reagente e taxa de agitação. Os reatores de laboratório automatizados são amplamente utilizados em ambientes acadêmicos e industriais para alcançar esse controle. A recente expansão dos recursos do reator de laboratório EasyMax™ para incluir controle preciso de temperatura tão baixo quanto -78 °C expande o espaço de projeto para processos catalíticos.
O controle superior do reator aumenta a precisão das medições de reação, incluindo a análise de reagentes, reagentes, espécies de catalisadores, intermediários transitórios e impurezas de subprodutos. O rastreamento em tempo real de espécies de reação permite a coleta de experimentos ricos em dados que podem informar o desenvolvimento de parâmetros cinéticos e apoiar os mecanismos de reação propostos, incluindo ciclos catalíticos.
A espectroscopia FTIR e Raman in situ e em tempo real são técnicas estabelecidas para obter uma compreensão mais profunda das reações catalíticas. Os espectrômetros ReactIR™ e ReactRaman™ foram projetados para análise de reações químicas, oferecendo uma variedade de sondas de inserção e células de fluxo que podem lidar com a ampla faixa de temperaturas e pressões frequentemente necessárias para investigações de reações catalíticas.
A amostragem automatizada de reações químicas permite aumentar a produtividade, abordando desafios em duas escalas:
O EasySampler™ é um sistema automatizado de amostragem de reator projetado para aquisição, têmpera e diluição em linha de amostras de reação. Ele permite que as amostras sejam recuperadas em condições de reação e elimina os desafios do processo de amostragem manual.
O DirectInject-LC™ oferece análise in-situ e em tempo real de reações químicas usando medições cromatográficas. O sistema automatizado aborda os problemas difíceis inerentes associados à cromatografia, como amostragem de reação, têmpera, diluição e interface com o cromatógrafo. O DirectInject-LC diferencia e mede espécies-chave à medida que a reação prossegue, produzindo uma compreensão profunda da cinética da reação, do mecanismo e do efeito das variáveis no resultado da reação. O DirectInject-LC faz interface com sistemas HPLC-MS, UHPLC e HPLC quiral para capacidade avançada de separação e análise.
Ao aumentar a escala de reações catalíticas, os avanços recentes na modelagem de reações químicas fornecem as informações necessárias para reações mais seguras e de maior rendimento com menos impurezas. A modelagem dinâmica de dados experimentais também oferece insights mais profundos sobre a cinética da reação e o efeito das variáveis da reação.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). Acoplamento redutivo intramolecular assimétrico estereosseletivo catalisado por NI / ANTPHOS de N-1,6-Alcinonas. O Jornal de Química Orgânica, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Os autores relatam a síntese de uma variedade de pirrolidinas contendo álcoois alílicos terciários quirais (com estereosseletividade >99:1 E/Z e >99:1 er), a partir do acoplamento redutivo assimétrico catalisado por níquel de N-1,6-alcinonas. Eles conseguiram isso usando bis (ciclooctadieno) níquel (0) com um ligante mono-fosfina P-quiral [(R) -AntPhos] e trietilsilano como agente redutor. Em seguida, eles investigaram o mecanismo da reação, concentrando-se em como o (R)-AntPhos afeta a estereosseletividade e a enantiosseletividade da porção terciária de álcool alílico. Eles propuseram um modelo metalocíclico monomérico para o ciclo catalítico do acoplamento redutor assimétrico de N-1,6-alcinonas com (R)-AntPhos e realizaram um experimento FTIR in-situ para investigar o ciclo catalítico.
Quantidades estequiométicas de Ni(cod)2 e (R)-AntPhos ligante foram misturadas e uma banda IR em 1392-1 foi rastreada, indicativa do composto Ni(0)(R)-AntPhos no primeiro estágio do ciclo catalítico. Com a adição da N-1,6-alcinona, uma forte banda de cetona apareceu em 1708 cm-1 , que diminuiu gradualmente à medida que a alcinona reagiu para formar o metalociclo Ni (II) no terceiro estágio do ciclo catalítico proposto. Com a adição do agente redutor HSiEt3, observou-se uma banda de 2092 cm-1 que diminuiu com o tempo à medida que o álcool alílico terciário ciclizado se formou. O exame mecanístico aprofundado e os dados do ReactIR permitiram aos autores determinar que o metallaciclo Ni(II) do estágio de cicloadição determina a enantiosseletividade, e o ligante (R)-AntPhos é fundamental ao fornecer um sistema π-conjugado volumoso que afeta a estereoquímica.
Sharma, H. A., Essman, J. Z., & Jacobsen, E. N. (2021). Rearranjos catalíticos enantiosseletivos de 1,2-boronato. Ciência, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Os autores comentaram que um intermediário quiral comum acessado cataliticamente pode ser valioso para a síntese de uma ampla gama de moléculas com estereocentros trissubstituídos. Eles postularam que um rearranjo enantiosseletivo de boronatos de diclorometil substituídos por pinacol por meio de um catalisador poderia resultar nos estereocentros trissubstituídos. Como reação modelo, foi investigado o rearranjo de um substrato de boronato de lítio. Usando uma tioureia derivada de arilpirrolidina-terc-leucina, um produto de éster α-cloroborônico foi sintetizado com um EE de 48%. Eles descobriram que quando a tioureia estava presente durante a síntese inicial do boronato de lítio (a partir do éster pinacol do ácido diclorometil borônico e n-butil-lítio), o produto de éster α-cloro borônico resultante exibiu um EE de 92%.
Após este trabalho, um pré-catalisador estável de isotioureia-boronato foi desenvolvido e quando este composto foi litiado com LiHMDS, as medições in-situ FTIR (ReactIR) mostraram mudanças significativas na banda N-C-N da isotioureia e na banda C-O da amida. Esses deslocamentos foram reversíveis quando o HCl foi adicionado. Os autores postularam que a ligação N-H no pré-catalisador foi desprotonada pelo LiHMDS por meio de um processo de quelação. Medições de DFT foram realizadas e apoiaram os deslocamentos experimentais de IR observados. Com essas informações, os autores passaram a examinar o escopo do novo sistema catalisador de lítio-tioureia-boronato para a síntese de uma ampla gama de moléculas contendo ligações C-C, C-N e CO e com excelente ee e rendimentos.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Organocatálise assimétrica do ácido de Lewis dirigida por contraânion para a cianosilação escalável de aldeídos. Comunicações da Natureza, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Os autores relatam o desenvolvimento de um método assimétrico de catálise por ácido de Lewis para cianosilação de aldeídos usando cianeto de trimetilsilil e um pré-catalisador de dissulfonimida quiral. Como resultado da alta atividade, cargas de catalisador de 0,05% a 0,005% foram eficazes na produção do produto de cianohidrina desejado. Os autores relatam que é observado um período inativo do catalisador que pode ser reversivelmente induzido pela água. Para entender melhor esse desenvolvimento, o FTIR in-situ foi usado e forneceu informações significativas sobre o ciclo pré-catalítico.
Para monitorar a concentração do reagente aldeído, a banda carbonila de 1703 cm-1 foi rastreada em relação ao tempo. Curiosamente, nenhuma reação foi observada por um período de tempo, após o qual a transformação ocorreu rapidamente. Os autores pensaram que a razão para o período de dormência pode estar relacionada à água na mistura de reação. Através de um protocolo experimental de adição de quantidades controladas de água à mistura de reação, foi comprovado que a água era de fato responsável pela falta de atividade via hidrólise das espécies cataliticamente ativas. Em trabalhos anteriores em que um acetal de silil ceteno reagiu com um aldeído na presença de um catalisador de dissulfonimida, nenhum período de dormência foi observado. Eles pensaram que isso poderia ser devido à alta reatividade do silil ceteno acetal com o pré-catalisador, regenerando instantaneamente o catalisador ativo do ácido de Lewis. Para testar essa hipótese no trabalho atual, eles usaram uma quantidade catalítica de silil ceteno acetal como ativador e descobriram que o período de dormência foi evitado. Com base em outros experimentos, eles propuseram um ciclo pré-catalítico que reflete o período dormente.
A catálise assimétrica é um método amplamente aplicado para sintetizar enantiômeros específicos de moléculas quirais. Normalmente, a catálise assimétrica envolve compostos organometálicos contendo um ou mais ligantes quirais. Como o processo é catalítico, quantidades insignificantes do catalisador quiral atuam no substrato proquiral, produzindo quantidades significativas do enantiômero desejado. Assim, é um meio eficiente para produzir as enormes quantidades de compostos enantioméricos específicos exigidos pelas indústrias farmacêutica, alimentícia, agroquímica e cosmética.
A catálise assimétrica desempenha um papel significativo na produção de produtos químicos importantes, como produtos farmacêuticos, agroquímicos e materiais, bem como na síntese de produtos naturais. Ele permite a produção eficiente de compostos enantiopuros, que são essenciais para o desenvolvimento de medicamentos e para muitas outras aplicações na indústria química. A catálise assimétrica pode ser alcançada por uma variedade de mecanismos, incluindo interações ácido-base de Lewis, ligações de hidrogênio e coordenação metal-ligante. Exemplos de catalisadores quirais que são comumente usados em catálise assimétrica incluem ligantes quirais, auxiliares quirais e ácidos quirais de Lewis. O desenvolvimento de novos e mais eficientes processos catalíticos assimétricos é uma área ativa de pesquisa em química, com o objetivo de melhorar a eficiência e a seletividade da síntese quiral.
Existem muitos exemplos de catalisadores quirais usados na catálise assimétrica. Os mais comuns são:
A estereoquímica de um produto em catálise assimétrica é controlada pelo catalisador quiral. O catalisador induz um ambiente quiral ao redor das moléculas reagentes, o que favorece seletivamente a formação de um enantiômero em detrimento do outro. O mecanismo exato pelo qual o catalisador quiral controla a estereoquímica da reação depende do tipo de catalisador e da reação que está sendo catalisada.