格氏反應機制

在格氏反應中，烷基、芳基、乙烯基有機鹵化鎂化合物與具有極化鍵的分子反應，包括酮、酯、醛、有機酸、腈和醯胺。這些有機鎂鹵化物化合物稱為格氏試劑，是攻擊羰基鍵等親電碳原子的親電子試劑。格氏反應很重要，因為它們能夠形成碳-碳鍵。

格氏試劑是強鹼，會與質子化合物發生反應，這使它們成為有機合成極其有價值的工具。例如，有機鹵化物將與酮或醛的羰基鍵相加，形成加合物，然後水解形成醇。通過格氏反應合成了數百種不同的醇。 

格氏反應的價值怎麼強調都不為過。一般來說，格氏反應是有機化學中產生 C-C 鍵並實現烷基鏈偶聯的最佳方法之一。例如，格氏試劑經常用於烷基化醛和酮。化學家可以使用的試劑很少能像 Grignards 一樣有效地形成 C-C 鍵。

碳比鎂更具電負性，格氏攝政王中的金屬-碳鍵是相當離子的。這些碳負離子具有很強的親核性，很容易與羰基部分等親電基團發生反應。因此，格氏試劑與甲醛反應形成伯醇，與醛反應形成仲醇和酮，與酯和酸鹵化物反應形成叔醇。

各種有機化合物與格氏試劑反應生成胺、酮、腈、硫醇、醛等。格氏試劑可以與多種鹵化物反應形成碳-雜原子鍵。

由於格氏形成的放熱性以及格氏試劑的整體反應性，合成它們可能特別危險。儘管如此，格氏試劑的形成和隨後的格氏反應仍廣泛用於精細化學和藥物化合物的生產。

格氏試劑的合成可能具有可變的誘導期，與加速鎂金屬上自由基形成的自催化過程相關。儘管反應可能開始緩慢，但隨著鎂自由基數量的迅速增加，反應可能會迅速推進，同時釋放大量熱量。如果控制不好，誘導期和快速啟動的問題可能會導致失控反應。可變性和過長的感應週期通常是由於溶液中存在微量雜質，或由鎂表面的氧化層引起的鈍化。在此期間過量服用有機內酯會加劇引發時反應的危險性。

需要仔細了解和控制與試劑和反應物純度、形成的格氏試劑類型以及反應變數相關的問題。因此，化學家和工程師已轉向 RC1mx 反應量熱儀來測量格氏反應的放熱性，並使用 ReactIR 來監測有機鹵化物濃度劑量並追蹤格氏試劑的形成。 使用熱和質量平衡線上監測揭示了反應變數與反應性能之間的關聯， 確保格氏試劑合成的安全性。

製藥業越來越多地採用連續流動化學作為傳統批量合成的替代方案或結合使用。 流動化學 的優點是眾所周知的。最重要的優點之一是減少反應的危險，因為在任何給定時間都只形成或使用少量的高能材料。此外，由於流動裝置的高表面積，可以對溫度，特別是放熱進行卓越的控制。由於這些原因，流動化學在格氏試劑合成中的應用，以及這些試劑在廣泛的有機合成中的應用，正在大大擴展。通過配備優化的 FTIR-ATR 流通池的 ReactIR 在線 FTIR 光譜經常用於流動合成，以監測格氏試劑的形成和/或格氏反應的最終產物。

例如，最近的一篇文章描述了使用連續流策略的 API 流程的重新設計，與現有批次流程相比，該策略提供了許多優勢。優點包括合成步驟更少、能耗更低和原材料使用更少。關鍵步驟之一是為初始步驟開發一種連續流動方法，即在 10,10-二甲基蒔酮 （10,10DMA） 和 3-（N，N-二甲基氨基）丙基氯化鎂之間添加格氏，從而形成醇鹽鎂。在第一個反應器線圈之後在線放置一個 ReactIR 流通池，以監測整個反應序列中的格氏步驟，專門跟踪 10,10DMA 起始材料的羰基作為時間的函數，以確保發生完全轉化。

Pedersen， M.、Skovby， T.、Mealy， M.、Dam-Johansen， K.、Kiil， S.，“將基於格里尼亞德的活性藥物成分 （API） 批量合成重新設計為製備 Melitracen HCl 的流動過程”，組織工藝研究開發 2018， 22， 228−235。DOI：10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR 光譜儀

• 實時跟踪格氏反應進展;追蹤反應物、試劑、中間體、產物和副產物
• 更安全地製備格氏試劑;追蹤啟動、轉換、累積、停滯、端點
• 獲取關鍵動力學和機理信息
• 實時監測連續流過程中的格氏試劑合成和格里尼亞反應

化學合成反應器和 反應量熱法

• 精確、自動化的控制，用於測試和優化反應參數
• 測量格氏試劑生成和格氏反應過程中的熱流，以確保安全和優化反應性能
• 支持開發和安全擴大規模工作

• 跟踪有機類內酯反應物的 原位 轉化和格氏試劑的形成
• 監測和控制未反應的有機化物的積累，以最大限度地減少失速和失控反應
• 消除抓取採樣;原 位 測量反應種類，以盡量減少有害空氣和水分的引入
• 開發關鍵反應物種的即時趨勢概況：格氏反應中的反應物、中間體、產物、副產物
• 取得傳統動力學分析或反應進度動力學分析 （RPKA） 方法的資料豐富資訊
• 測試反應變數對效能的影響

在典型的格氏試劑合成中，反應器首先在 THF 中裝滿鎂金屬車削。加入一小部分有機鹵化物 （R-X） 並將混合物回流。格氏試劑的形成可能開始緩慢，但一旦反應開始，如放熱溫升所示，就會添加剩餘的 R-X。

由於在回流條件下可能難以檢測放熱，因此使用 原位 FTIR 光譜來監測有機鹵化物濃度和格氏試劑的形成。反應起始點以及隨後格氏試劑的形成在反應過程中連續測量。

相對 R-MgBr 濃度趨勢顯示芳基鹵化物的兩次初始添加。直到反應開始兩小時後才會發生起始，ReactIR 提供的連續即時資訊可確保芳基鹵化物的積累可控。

• 反應物或能量的累積，可清楚地理解，以便大規模進行數據驅動的決策
• 確保大規模充分冷卻，以避免溫度升高後發生失控反應
• 了解延遲或自動催化反應的影響
• 監控壓力和氣體演變
• 追蹤傳熱和傳質

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通過紅外監測和反應量熱法研究格氏試劑的合成，可以對這些重要試劑的安全製備產生重要的見解。在最早的例子之一中，輝瑞公司的 David am Ende 和他的同事展示了這些技術在減輕擴大格氏試劑合成的危害方面的價值。

起始是需要仔細監測的關鍵階段，以防止過量有機鹵化物積聚，並減少失控反應的機會。在生產規模的反應器中，這可能很難確定。為了對此進行建模，使用插入 RC-1 反應量熱儀的 ReactIR 探針分別跟踪與芳基鹵化物反應物和格氏試劑相關的 IR 光譜中的特定峰。當芳基鹵化物反應物的 IR 峰減小並且與格氏試劑相關的峰增加時，就會發生反應起始。對於這種特殊的化學物質，通過添加總芳基鹵化物電荷的 5%，等待引發，然後添加其餘的芳基鹵化物，從而產生了控制良好的反應。反應進行後，持續追蹤芳基鹵化物濃度，以盡量減少反應中斷（例如失速）的機會。

在進行紅外監測的同時，監測了格氏試劑地層的熱流量熱法。將 THF 中的鎂轉彎回流後，在 5 分鐘內添加 3% 的芳基鹵化物電荷。釋放的熱量為芳基鹵化物的 -89 kcal/mol，回流冷凝器去除的最大熱流為 45 W 或 140 W/L。一旦開始啟動，在 1 小時內添加剩餘的芳基鹵化物，釋放的熱量為 -87 kcal/mol 鎂。總溫升計算為 167°C。第二次實驗是在一小時內持續給藥而不是等待開始的情況下進行的。在這種情況下，啟動時的熱流非常高 550 W/L。

RC1 反應量熱法數據表明，仔細計量和監測芳基鹵化物對於釋放熱和降低整體危害的重要性。這項工作證明了原 位 FTIR 的重要性和能力，可以在開始之前實時跟踪芳基鹵化物的積累，開始開始，然後作為開始後監測芳基鹵化物濃度的一種手段。

格氏試劑的製備：用於安全放大的 FTIR 和量熱研究，David J. am Ende，1 Pamela J. Clifford、David M. DeAntonis、Charles SantaMaria 和 Steven J. Brenek，輝瑞公司，中央研究，工藝研究與開發，東點路，格羅頓，美國有機工藝研究與開發，1999,3,319-329。土井 10.1021/OP9901801

本研究的重點是開發一種優化的芳香族親核取代反應路線，偶聯氨基吡啶 （3） 和氯嘧啶 （7）。反應產物是藥物 Palbociclib 整體合成中的重要中間化合物。

該研究調查了耦合兩種試劑的不同方法，並假設了途徑依賴性機制。臨床製造路線的開發涉及強基基LiHMDS的耦合。儘管產量是可以接受的，但對氨基吡啶中間體的 2+ 當量的要求並不理想。此外，該反應形成了一種重要的雜質，該雜質被發現是產物分子的二聚體。與格氏鹼 i-PrMgCl 偶聯，在不形成二聚體的情況下產生良好的產率。

原位 FTIR 測量提供了對 LiHMDS 和 i-PrMgCl （Grignard） 偶聯反應的動力學和機制的深入了解。此外，LiHMDS 偶聯反應中的 ReactIR 測量顯示亞氨基中間體的形成，假設該中間體會發生內部重排，形成產物分子。原 位 FTIR 未觀察到格氏偶聯反應的亞胺基化合物。

Duan， S.， Place，D.，Perfect， H.， Ide， N.， Maloney， M.， Sutherland， K.， Price， Wiglesworth， K.， Wang， K.， Olivier， M.， Kong， F.， Leeman， K.， Blunt， J.， Draper， J.， McAuliffe， M.， O'Sullivan， M.， Lynch， D.，“Palbociclib 商業製造工藝開發。第一部分：格里尼亞爾介導的 SNAr 耦合中區域選擇性的控制“，組織流程研究開發 2016， 20， 1191−1202。 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070