當一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代有機化合物中的氫原子時，就會發生鹵化反應。反應性順序是氟>氯>溴>碘。 氟 特別具有腐蝕性，可以與有機材料發生劇烈反應。它還往往使有機鹵素中最穩定，一旦添加就很難去除氟原子。相反，碘更難添加到有機分子中，但一旦形成有機碘，碘原子就很容易被去除。因此，鹵素原子的電負性是鹵素化反應的驅動力。這些反應還取決於被鹵化的底物分子的性質。
鹵化作用通過幾種不同的過程發生，具體取決於基材：飽和烴通過自由基過程鹵化;不飽和有機物通過加成反應鹵化;芳烴鹽通過親電取代。
什麼是鹵化反應？
為什麼鹵化反應很重要？
鹵化反應在散裝和精細化學合成中都很重要，通過鹵化產生的產物和中間體在藥品、聚合物和塑料、製冷劑、燃料添加劑、阻燃劑、農產品等中得到了很好的體現。
例如，在藥物中，添加到分子中的氟或氯原子可以增加其治療活性的潛力。此外，有機溴化物和有機碘作為中間化合物非常有用，提供了一種向底物添加官能團的方法，並能夠合成更複雜的結構。例如，C-Cl 或 C-Br 鍵可以水解成醇，而醇又可以被氧化生成酮、醛和酸。通過消除反應，可以形成雙鍵。有機化合物的溴化通常是形成格氏試劑的重要一步，提供了構建 CC 鍵的合成途徑。通過 Friedel-Crafts 反應對芳環進行烷基化是廣泛的適用性，烷基鹵化物是該反應的關鍵試劑
一些重要的商業化學品和產品是由鹵化反應產生的。在一個典型的例子中，氯仿被氟化形成氯二氟甲烷，然後將其轉化為氟乙烯並聚合產生 PTFE。另一個例子是乙烯與氯的加鹵化形成二氯乙烷，然後聚合產生PVC。
鹵化反應需要催化劑嗎？
鹵化反應可能需要催化劑來增加鹵素的親電性。例如，芳香族化合物的親電取代反應需要催化劑。由於溴和氯本身的親電子性不足以引起氫的取代，因此它們需要路易斯酸的存在。因此，芳環鹵化的典型催化劑是 AlCl3 或 AlBr3。在路易斯酸存在下，鹵素的鍵合變得更加極化，並且帶正電荷的增強鹵素是一種更強的親電子劑。
芳烴的氟化不需要催化劑，因為氟是一種非常強的親電子劑，而且這種反應可以非常高能。很難控制發生的氟取代量，並且多個氟原子可能會使芳環產生鹵化。對於在芳環上取代碘，金屬鹵化物不是有效的催化劑，但硝酸等氧化劑會將碘轉化為 HIO3 並實現苯的碘化。
鹵化反應的例子
鹵化反應是非常有用的反應，在合成化學中具有廣泛的用途。幾個例子：醛和酮在α位的氯化、溴化和碘化很簡單，儘管與氟的反應是不可能的。羧酸中的α-氫與溴或氯的鹵化可以通過 Zell-Volhard-Zelinsky 反應發生，但需要 P 或 PBr3 等催化劑。底物越容易烯醇化，就越容易鹵化。因此，酰基鹵化物、酸酐、丙二酸酯都經過α-鹵化，無需催化劑。霍夫曼重排反應使用溴將醯胺轉化為胺。芳環可以溴化或氯化，但需要催化劑，例如 Fe（實際上是 FeCl3）或 AlCl3 或 AlBr3。氟本身對氟化芳烴具有侵蝕性，但也有 ClO3F 等試劑可用於氟化某些底物，例如酚類。一般來說，溴和氯很容易使具有雙鍵和三鍵的化合物鹵化。
儘管使用了 X2 或 HX 的鹵化，但這些分子通常有毒、腐蝕性且難以管理。例如，氟和 HF 具有極強的腐蝕性、反應性，會產生不需要的副產物，並且通常難以使用和控制反應放熱性。因此，已經開發出可以提供氟原子但更穩定、更可控的化合物。例如，二乙胺三氟化硫 （DAST） 是一種穩定的固體，可將醇、醛和酮轉化為相應的有機氟化物，使用起來比氟或四氟化硫氣體安全方便得多。SOCl2 和 PCl5 等試劑用於從相應的醇中生產有機氯化合物，並且與氟的情況一樣，比元素氯更易於使用和控制反應。作為溴的替代品，N-溴琥珀酰亞胺 （NBS） 廣泛用於溴化烯烴。
鹵化反應技術
全面、適合用途的技術，推動化學合成
鹵化物可能非常有能量，並且對濕氣和空氣敏感。此外，反應產率和選擇性是底物、鹵化試劑、反應溫度和其他變量的函數。這種要求的組合使得原位分析和精確控制的需求成為鹵化的重要目標。
了解鹵化物的動力學和熱力學對於實現產品和安全目標非常重要，在擴大反應規模時尤其如此。EasyMax 和 RC1 等自動化實驗室反應器在確保充分理解反應能量學以及對變量對反應性能的影響進行良好建模方面發揮著重要作用。ReactIR和ReactRaman原位光譜技術對於跟蹤和監測關鍵反應物種非常有用，提供動力學和機理信息。鹵化通常會產生中間體和副產物，了解反應變數對這些物質產生的影響有助於確保反應性能和安全性。工程師和化學家將自動化實驗室反應器與原位光譜探針結合使用，以確保鹵化物的性能和安全性。
應用
鹵化示例：酰基氟化物的合成
ReactIR 提供動力學和機制見解
Thomas Scattolin、Kristina Deckers 和 Franziska Schoenebeck，“使用台架穩定固體試劑 （Me4N）SCF3 直接合成羧酸酰氟化物”，Org. Lett. 2017， 19， 5740−5743。
作者報告了通過烷基和芳香族羧酸與試劑 （Me4N）SCF 3 反應製備酰基氟化物。 該試劑穩定、固體、安全，無需使用三聚氰氟或HF等危險或有毒試劑即可進行氟化。他們繼續探索反應的範圍並製備了各種酰基氟化物。一個例子是相應的酰基氟化物從 1-金剛烷羧酸。他們還從相應的 Boc-、Fmoc- 和 Cbz-N 保護氨基酸合成酰基氟化物。
為了闡明可能的機制，對三種電子上不同的羧酸進行了 ReactIR 測量。根據收集到的動力學信息和釋放出羰基硫化物的觀察結果，作者提出了一種機制，表明關鍵中間體在酰基氟化物生成之前形成。
鹵化示例：連續流合成三氟甲基化雜環
作者報告了合成三氟甲基化 N-融合雜環的連續流動路線的開發。他們指出，通過使用塞流反應器設計來幫助控制酸/鹼劑量的放熱性，緩解了與反應相關的安全問題。使用這種方法避免了未反應試劑的積累以及其他好處。與傳統的批量反應相比，這導致反應的副產物減少、產量更高、可擴展性和安全性更好。
配備量熱法的 EasyMax 用於評估合成每個步驟的臨界溫度參數。結果表明，在反應溶液中引入三氟乙酸和丙基膦酸酐引起50°C的放熱。添加三乙胺和三氟乙酸酐引起大於 50 oC 的放熱。因此，批次方法顯然存在問題，這支持了連續流方法的可行性和使用。
Lara Amini-Rentsch、Ennio Vanoli、Sylvia Richard-Bildstein、Roger Marti、Gianvito Vilé，“製備用於藥物發現和藥品製造的三氟甲基化 N-融合雜環的新型高效連續流動路線”，Ind. Eng. Chem. Res. 2019， 58， 24， 10164-10171。
鹵化示例：自由基 CH 氟化
ReactIR 有助於闡明機制
Alyssa M. Hua、Duy N. Mai、Ramon Martinez 和 Ryan D. Baxter，“使用未受保護的氨基酸作為自由基前體的自由基 C−H 氟化”，Org. Lett. 2017， 19， 11， 2949-2952。
作者報告了在自由基生成過程中使用未受保護的氨基酸對苄基 C-H 進行氟化。使用銀催化劑和 Selectafluor [1-氯甲基-4-氟-1,4-二唑雙環[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）] 對未受保護的氨基酸進行氧化脫羧產生α-氨基烷基自由基。Selectafluor 提供親電氟的來源。
ReactIR 測量為自由基氟化機制提供了證據。添加硝酸銀時，未觀察到Selectfluor濃度變化，但添加甘氨酸後，Selectfluor濃度迅速下降。結果，甘氨酸似乎對 Ag（I） 和 Selectafluor 之間的反應至關重要，這導致研究人員假設了 Ag（I）/Ag（II） 催化劑循環，用於用 Selectfluor 對未受保護的氨基酸進行脫羧。他們指出，未受保護的氨基酸的配位降低了 Ag（I） 的氧化電位，從而能夠在溫和的條件下發生氧化。
鹵化示例：連續流動合成三氟甲基化雜環
EasyMax 提供量熱數據
Lara Amini-Rentsch、Ennio Vanoli、Sylvia Richard-Bildstein、Roger Marti、Gianvito Vilé，“製備用於藥物發現和藥品製造的三氟甲基化 N-融合雜環的新型高效連續流動路線”，Ind. Eng. Chem. Res. 2019， 58， 24， 10164-10171。
作者報告了合成三氟甲基化 N-融合雜環的連續流動路線的開發。他們指出，通過使用塞流反應器設計來幫助控制酸/鹼劑量的放熱性，緩解了與反應相關的安全問題。使用這種方法避免了未反應試劑的積累以及其他好處。與傳統的批量反應相比，這導致反應的副產物減少、產量更高、可擴展性和安全性更好。
配備量熱法的 EasyMax 用於評估合成每個步驟的臨界溫度參數。結果表明，在反應溶液中引入三氟乙酸和丙基膦酸酐引起50 °C的放熱。添加三乙胺和三氟乙酸酐引起大於 50 °C 的放熱。因此，批次方法顯然存在問題，這支持了連續流方法的可行性和使用。
公佈欄
出版物中的鹵化反應
EasyMax 提供量熱數據
- Masafumi Sugiyama、Midori Akiyama、Kohei Nishiyama、Takashi Okazoe、Kyoko Nozaki，“從二氧化碳作為羰基源合成氟化二烷基碳酸鹽”，ChemSusChem，2020 年 2 月 17 日。
- Lara Amini-Rentsch、Ennio Vanoli、Sylvia Richard-Bildstein、Roger Marti、Gianvito Vilé，“製備用於藥物發現和藥品製造的三氟甲基化 N-融合雜環的新型高效連續流動路線”，Ind. Eng. Chem. Res. 2019， 58， 24， 10164-10171。
- Anna L. Dunn、David C. Leitch、Michel Journet、Michael Martin、Elie A. Tabet、Neil R. Curtis、Glynn Williams、Charles Goss、Tony Shaw、Bernie O'Hare、Charles Wade、Matthew A. Toczko、Peng Liu，“平衡芳基鋰區域異構體的直接光譜觀測引導的選擇性連續流碘化”，有機金屬學 2019， 38， 129−137。
- Bin Zhang、Huixin Yan、Chongfeng Ge、Bo Liu 和 Zhenping Wu，“用於合成 4,6-二氯嘧啶-5-羧腈的替代可擴展工藝”，組織工藝研究 開發 2018， 22， 12， 1733-1737。
- Alyssa M. Hua、Duy N. Mai、Ramon Martinez 和 Ryan D. Baxter，“使用未受保護的氨基酸作為自由基前體的自由基 C−H 氟化”，Org. Lett. 2017， 19， 11， 2949-2952。
- Thomas Scattolin、Kristina Deckers 和 Franziska Schoenebeck，“使用台架穩定固體試劑 （Me4N）SCF3 從羧酸直接合成酰基氟化物”，Org. Lett. 2017， 19， 5740−5743。
- Eloah P. Ávila、 Isabella F. de Souza、 Alline VB Oliveira、 Vinicius Kartnaller、João Cajaiba、 Rodrigo OMA de Souza、 Charlane C. Corrêa、 Giovanni W. Amarante，“醛胺的無催化劑脫羧三氯甲基化”，RSC Adv.，2016,6,108530-108537。
- 徐濤、吳奕辰、袁哲良、關海榮、劉國生，“炔炔銀催化氧化分子內氨基氟化的機理研究”，有機金屬學 2016， 35， 1347−1349。
- Shujauddin M. Changi， Sze-Wing Wong， “用於在批量或流動操作中設計格氏反應的動力學模型”， Org. Process Res. Dev. 2016， 20， 525−539.
- Antal Harsanyi 和 Graham Sandford，“用於生命科學合成的氟氣：評估選擇性直接氟化合成 2-氟甲酸酯的綠色指標”，Green Chem.，2015， 17， 3000–3009。