C-H活化反應

C-H鍵活化是一系列機械過程，通過這些過程，有機化合物中穩定的碳氫鍵被裂解。目的是實現這些分子的功能化，從而合成通常含有 C-0、C-C 和 C-N 鍵的更複雜的中間體或產物化合物。裂解 C-H 鍵的能力使廉價原料分子能夠轉化為具有商業價值的分子。定向 C-H 活化可在合成製藥和精細化學應用中重要的更複雜分子時實現選擇性和特異性。

C-H鍵被激活的機制有很多，包括氧化加成、σ鍵複分解、親電取代等。根據定義，C-H 活化是透過催化機制發生的。 例如，當 Pt、Rh、Ir 等過渡金屬用於催化氧化加成反應時，就會發生 C-H 活化。附著在底物碳氫化合物分子上的碳原子上的質子與過渡金屬配位形成中間有機 金屬 物質。該中間體可以與其他物質反應形成官能化碳鍵。C-H 裂解和官能團化可以按化學計量進行，例如通過親電子芳香族取代使用 Friedel-Craft 化學 。通過過渡金屬對底物分子進行 C-H 活化/硼化對於產生 C-B 鍵特別有用。 有機硼化合物用於 交叉偶聯反應，這使得它們在 C-C 鍵的形成中很重要。   

生物催化、電催化和光催化反應以及光生物催化和光電催化等雜化技術越來越多地用於激活 C-H 鍵。這與人們對在較溫和條件下活化 C-H 的興趣以及使用地球上豐富的金屬催化劑進行更可持續的 化學合成方法有關。 此外，在較溫和的條件下進行 C-H 活化能夠合成無法耐受熱化學催化更惡劣的反應條件的分子官能團。

C-H鍵活化和官能化在有機合成中引起了人們的極大興趣，並且同樣深入研究了能夠活化C-H鍵的催化劑的開發。 這項工作的驅動因素是C-H活化使相對簡單的碳氫化合物能夠有效地轉化為更複雜的分子。 好處包括更好的原子效率和整體經濟性， 反應有可能在毒性較小或昂貴的反應物的溫和條件下進行，並且官能團位置選擇性得到增強。 與交叉偶聯反應等更經典的方法相比，這些優點使得 C-H 活化成為 C-C 鍵形成的理想選擇。

用於進行 C-H 活化的催化劑的開發涵蓋過渡金屬和氧化態、相關配體和電子可用性定義了機制和途徑。  例如，Pd（II）、Rh（III）、Ir（III）、Ru（II） 等高價金屬通過親電途徑發生^{反應，而低價富電子金屬如 Rh（I） 或 Ir（I） 在 C-H 活化反應中通過氧化加成進行。定向 C-H 活化}  目標特定  C-H 鍵，在一個例子中可用於芳烴的鄰位金屬化和官能團化。金屬原子是螯合的還是配位的，都會驅動官能團的位置選擇性。 

在一般考慮 C-H 官能團化時， Friedel-Crafts 反應 和其他 烷基化 和芳基化反應導致 C-H 鍵的官能團化。 金屬化反應通常涉及 C-H 活化以形成 C-M 鍵。 許多交叉偶聯反應使 C-H 鍵官能化，在 鈴木-宮浦偶聯中，C-H 的活化/金屬化形成 C-B 鍵 用於開發所需的有機硼反應物。其他重要的 C-H 活化/金屬化反應包括 鋰化反應中的 C-Li 鍵形成。 

在考慮 催化反應時，有許多變量會影響預期結果。 根據所使用的催化金屬、配體、試劑和反應物的不同，溫度、壓力、混合、劑量速率對結果都至關重要。 因此，研究催化反應的動力學、機制和熱力學以及假設催化循環。要實現這一目標，需要仔細控制反應變數，並具備在實際反應條件下追蹤關鍵物質的能力。 

採用 C-H 鍵活化的化學合成是化學中研究最多的領域之一。  C-H 活化反應的範圍不斷擴大，以及碳鍵的相關官能化，是對催化過程的動力學、機制和途徑的深入了解的直接結果。

為這些測量獲取高質量的數據需要精確控制基本反應參數/變量，包括溫度、壓力、反應物劑量速率和攪拌速率。為此，EasyMax 和 OptiMax 自動化 化學反應器 用於學術和工業實驗室。EasyMax 功能最近得到了擴展，即使在無人值守的情況下也能精確控制低至 -78 °C 的溫度 ，從而擴展了 C-H 活化型反應的設計空間。 EasyMax 可以配備量熱功能 （EasyMax HFCal），用於測量反應熱力學特性和安全考慮。

卓越的反應器控制提供的保證有助於對反應物質的測量精度充滿信心，包括試劑、反應物、催化劑種類、催化劑配體、瞬態中間體和副產物雜質。 來自原位的大量數據實驗，對這些反應物質的實時跟踪加速了動力學參數的開發，並支持包括催化循環在內的擬議反應機制。  正如化學文獻所證明的那樣， 原位、實時 FTIR 光譜 和 拉曼光譜 是深入瞭解催化反應的行之有效的方法。ReactIR 和 ReactRaman 分析儀專為化學反應分析而設計，具有一系列插入式探針和流通池，可處理 C-H 活化和功能化研究通常所需的寬廣溫度和壓力範圍。 當需要透過層析進行離線分析時，  EasySampler 是一種 自動採樣技術 用於反應樣品的在線採集、淬火和稀釋。EasySampler 允許在反應條件下檢索樣品，從而消除了在具有挑戰性的溫度、壓力和/或空氣敏感反應下對化學進行手動採樣相關的問題。

EasyMax 和 OptiMax 自動化合成反應器是化學工作站，非常適合化學反應的研究、開發和參數優化，包括 C-H 活化和功能化反應。 化學反應器可以精確控制幾乎所有與C-H活化反應相關的反應變量，包括在高溫或低於環境溫度下進行的反應變量。

• 控制和記錄所有關鍵參數，包括試劑加藥速率、溫度、混合和壓力
• 非常適合進行動力學和機制研究，這對於 C-H 活化合成的開發至關重要
• 為 DoE 研究 和數據豐富的實驗提供卓越的支持，例如反應進度動力學分析 （RPKA）
• 完全整合原位即時光譜，包括 ReactIR （FTIR）、ReactRaman （Raman） 以及 EasySampler，可在需要離線分析時進行自動化原位反應器採樣
• iC軟件支持自動執行和控制所有實驗和外圍設備，以及完整的數據捕獲和記錄保存

Qiang Yang， Belgin Canturk， Kaitlyn Gray， Elizabeth McCusker， Min Sheng， Fangzheng Li， “Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with Suzuki−Miyaura cross-coupling of Aryil Bromides with Vinylboron Species”，  Org. Process Res. Dev. 2018， 22， 351−359

作者研究了芳基溴與乙烯基硼化合物的鈴木-宮浦交叉偶聯造成的安全隱患。 具體來說，在特定條件下記錄的 1-溴-3-（三氟甲基）苯與三氟硼酸乙烯鉀交叉偶聯的熱剖面顯示，在添加催化 1,1'-雙（二苯基膦）二氟化鈀 （II） [Pd（dppf）Cl2] 時出現顯著放熱。 通過使用 EasyMax 進行量熱研究， 他們確定，相對於無水條件，水系中的反應速率和放熱率都更大，但即使在沒有水的情況下，放熱的大小和速率也高度依賴於反應物、試劑、溶劑和催化劑。 在某些情況下，反應的最高溫度高於溶劑的沸點或有利於反應混合物的分解。

對放熱的具體來源進行了進一步調查。 早期的工作表明，苯乙烯產物的聚合可能與放熱有關。 為了確定聚合是否可能是原因，採用 ReactIR 測量來跟踪添加 Pd（dppf）Cl2 後起始材料的消耗，並發現這與觀察到的熱轉換相關。 然後將混合物保持在反應條件下長時間內，ReactIR 追蹤顯示沒有產物聚合，消除了該潛在原因。

研究人員有興趣了解動力學概況、雜質形成機制，並確定鈀催化的 C-H 活化反應的終點。 他們發現，如果將氧氣引入反應器的頂空，反應就會停滯，而 5000 ppm 的氧氣水平將導致反應時間增加 50%。他們使用 EasySampler 來消除在對反應混合物進行 UPLC 分析取樣時意外引入 O₂ 的可能性。EasySampler 是一種自動化的在線技術，用於從反應中檢索和淬滅定時的代表性樣品，包括低於環境溫度或高溫下的反應、異質反應或空氣敏感反應。 對於此反應，EasySampler 用於在 24 小時內捕獲和淬滅 12 個樣品。

UPLC產生的反應曲線可讓您深入瞭解混合物中觀察到的雜質的互連性，並特別強調需要緊迫的反應週期時間。根據這些信息，研究人員能夠快速設置過程控制，以將反應時間與初級轉化率和雜質水平聯繫起來。他們確定，當產物在大約7至8小時達到最大轉化率時，反應體系的溫度需要降低到20°C，以避免氰基雜質的形成。如果混合物繼續攪拌時間過長，Des-CN 副產物會突然形成，並且在後續的後續處理和反應步驟中無法輕易去除。

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