液化和有機鋰反應

鋰化是指鋰原子取代有機分子中氫原子的過程。所得分子被描述為有機鋰化合物。C-Li鍵高度極化，碳原子富含電子，因此有機鋰化合物具有強鹼性和親核性。因此，鋰化和有機鋰反應是有機合成中最重要的反應之一，可用於複雜分子的合成（例如構建 CC 鍵）。

有機鋰試劑用於鋰鹵素交換、鄰位金屬化和生產其他親核有機金屬，例如硼試劑。例如，有機鋰試劑本身是通過鹵素-金屬交換、有機鹵化物的鋰化或烷基或芳基分子的去質子化來生產的。

有機鋰化合物具有一系列反應性，但都對水和氧敏感，在某些情況下，例如叔丁基鋰，具有自燃性。有機鋰試劑的結構變化很大，結構與反應反應性和反應機制的關係高度依賴於特定的有機鋰試劑以及溶劑和溫度等變量。由於它們屬於被認為缺電子的化合物類別，因此組織鋰化合物通常在溶液中形成聚集體和聚合物。

例如，二異丙醯胺鋰 （LDA） 是一種常用試劑，其結構取決於溶劑和溫度。它具有高度極性，並形成結構依賴於溶液類型的聚集體。LDA 是四氫呋喃中的溶劑化二聚體，但在非極性溶劑中它會形成溫度依賴性低聚物（即三聚體、四聚體、五聚體等）。再舉一個例子，叔丁基鋰以具有類立方烷結構的四聚體形式存在。

由於有機鋰試劑的敏感性（對空氣、濕度和/或溫度敏感），因此很難通過離線分析方法表徵涉及此類試劑的反應。實時、原位 FTIR 光譜 提供了一種直接的方法來跟踪和監測反應力學（起始、中間、終點和整體 反應動力學），同時保持封閉的反應器環境和溫度。 

有機鋰試劑 （RLi） 通常是強鹼，能夠使大多數碳氫化合物去質子化。在這種作用下，它們比醯胺鋰或格氏試劑更具反應性。由於其非凡的鹼性，它們是最重要的試劑之一，廣泛用於有機和無機合成。有機鋰試劑很容易使弱酸去質子化，例如醛、酮、酯醇、胺、芳香族和脂肪族烴。正丁基鋰通常用於引發彈性體聚合。當與碳原子形成鍵時，有機鋰試劑充當親核試劑。例如，有機鋰試劑與醛和酮中的親電羰基反應導致 CC 鍵的形成。某些有機鋰配合物在引導取代合成區域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性的化合物方面表現出色。

例如，就反應性而言，隨著脂肪族烴取代的增加，酸度降低，因此 叔丁基鋰是比甲基鋰強得多的鹼。對於這些常用的有機鋰試劑，鹼度如下：苯基鋰<甲基鋰<正丁基鋰<s-丁基鋰<叔丁基鋰。烷基鋰化合物的鹼度受存在的其他分子的影響。例如，雖然正丁基鋰的鹼性不足以使芳香族化合物去質子化，但添加四甲基乙二胺 （TMEDA） 會增加其鹼性以形成鋰化芳烴。

鋰金屬是一種強還原劑，與有機鹵化物反應形成簡單但廣泛使用的烷基鋰化合物，例如正丁基鋰。

在鋰化反應太慢或沒有選擇性的情況下，採用鋰-金屬交換反應。這些金屬轉移發生迅速，並且是在低溫下進行的，因為通常會產生不太穩定的有機鋰試劑。這些交換反應對於芳基鋰化合物的合成特別有效。

如果底物化合物具有酸性氫，則鋰化是製造有機鋰試劑的有效手段。本質上，這是一種酸鹼型反應。使用 n-BuLi 或具有較高鹼度的烷基鋰 s-BuLi 和 t-BuLi 可以通過鋰化合成多種功能化有機鋰試劑。 

康乃爾大學*的研究人員通過研究 LDA 介導的酯烯醇化反應，首次展示了 ReactIR 在鋰化中的應用。由於有機鋰反應通常在低溫下進行，並且對空氣和濕氣敏感，因此通過 ReactIR 進行原位 FTIR 測量已被證明對於研究這一類重要反應特別有價值。在過去的二十年裡，出現了許多文章，記錄了使用該技術研究鋰化和其他有機鋰反應的情況。

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*Sun， X.、Kenkre， S.、Remenar， J.、Gilchrist， J. 和 Collum， D. （1997）。鋰二異丙醯胺介導的酯去質子化機制：溶劑化單體的作用。 J. Am. 化學社會，119， 4765-4766。

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高反應性有機鋰反應物為合成化學家設計複雜分子創造了機會。然而，這些有機金屬反應的結果容易受到影響途徑的反應參數的影響，從而影響產率和選擇性。因此，需要精確的反應參數控制來將合成反應驅動到所需的路徑上。

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鄧恩，AL，萊奇，DC，Journet，M.，Martin，M.，Tabet，EA，柯蒂斯，NR，威廉姆斯，G.，戈斯，C.，肖，T.，奧黑爾，B.，韋德，C.，托茨科，MA，和劉，P.（2018）。由平衡芳基鋰區域異構體的直接光譜觀察引導的選擇性連續流碘化。有機金屬學，38（1）， 129–137。

研究人員開發了一種選擇性鋰化/碘化工藝來開發中間化合物。由於需要仔細控制反應變量，連續 流化學 用於 C-H 金屬化。他們發現，儘管苯基鋰在篩選實驗中提供了令人滿意的 3-碘產物產量，但在放大後，會產生不需要的副產品並降低產物的產量。出於這個原因，他們使用 LDA 作為鋰化劑，從而形成了兩種區域異構體 ArLi 物種。通過 ReactIR 跟踪這兩種異構體的相互轉化的能力能夠識別出最佳反應變量集，以確保形成熱力學上優選的 3-Li 物質。這些見解使得開發出高度選擇性和高效的更大規模的流程。

拉奧，KS，聖讓，F.，和庫馬爾，A.（2019）。使用在線紅外光譜和建模定量酮烯醇化和乙烯基磺酸鹽立體異構體的形成。 有機工藝研究與開發， 23（5）， 945–951。

研究人員報告使用 ReactIR 研究通過酮烯醇化和甲苯基化合成四取代無環烯烴的合成。影響形成的次要不良異構體量的變量之一是烯醇化過程中使用的鹼。研究的鹼基包括叔丁醇鋰，並表徵了烯醇化中間體的形成速率與甲苯磺酸鹽產物的關係。

為了定量烯醇化過程中酮的消耗，採用了基於跟踪酮羰基峰損失的單變量建模。透過ReactIR資料的PLS建模和離線HPLC測量，可以定量四取代乙烯基磺酸酯立體異構體混合物中的次要立體異構體。該方法構成了分析進一步反應的基礎，以確定該異構體的量隨不同反應條件的函數。