锂化与有机锂反应

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• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
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锂化是指锂原子取代有机分子中氢原子的过程。 生成的分子被称作有机锂化合物。 C-Li键高度极化，碳原子富含电子，因此有机锂化合物具有强碱性与亲核性。 因此，锂化与有机锂反应是有机合成中最重要的反应之一，对于合成复杂分子（例如：形成C-C键）非常有用。

有机锂试剂用于锂-卤素交换、原位金属化以及形成其他亲核有机金属化合物（例如：硼试剂）。 有机锂试剂本身通过卤素-金属交换、有机卤化物锂化或者烷基或芳基分子的去质子化等方式产生。

有机锂化合物具有多种反应性，但全部对水和氧敏感，在某些情况下（例如：叔丁基锂）具有自燃性。 有机锂试剂的结构非常多变，结构与反应性和反应机理之间的关系很大程度上取决于特定有机锂试剂以及溶剂和温度等变量。 由于有机锂化合物属于被认为是缺电子的化合物类别，因此通常在溶液中形成复合物和聚合物。

例如，二异丙基氨基锂（LDA）是一种结构取决于溶剂和温度的常用试剂。 它具有很高的极性，并且会形成在结构上取决于溶液类型的复合物。 LDA是四氢呋喃中的溶剂化二聚体，但在非极性溶剂中会形成依赖于温度的低聚物（例如：三聚体、四聚体、五聚体等）。 再比如叔丁基锂以具有类似于立方烷结构的四聚体存在。

由于有机锂试剂具有敏感性（对空气、湿气和/或温度敏感），因此通过离线分析方法很难表征涉及此类试剂的反应。 实时原位傅立叶变换红外线光谱仪提供了一种直接方法来跟踪和监测反应机理（起始、中间、终点与整体反应动力学），保持在当前反应温度的同时不用打开反应釜。

有机锂试剂（RLi）通常是能够将大多数碳氢化合物去质子化的强碱。 在这一方面，它们比氨基锂或格氏试剂更具反应性。 正因为这种出色的碱性，因此它们成为了最重要的试剂之一，并且在有机和无机合成中广泛使用。 有机锂试剂可轻而易举地将醛、酮、酯、醇、胺、芳族与脂族烃等弱酸去质子化。 N-丁基锂通常用于引发弹性体聚合。 当与碳原子形成键时，有机锂试剂充当亲核试剂。 例如，有机锂试剂与醛和酮中的亲电羰基的反应可会导致C-C键的生成。 某些有机锂配合物在引导取代合成区域选择性、非对映选择性和对映选择性化合物方面表现优异。

比如在反应性方面，随着脂族烃取代的增加，酸度会降低，因此叔丁基锂是明显强于甲基锂的碱。 这些常用有机锂试剂的碱度如下：苯基锂<甲基锂<正丁基锂<仲丁基锂<叔丁基锂。 烷基锂化合物的碱度会受到其他存在的分子影响。 例如，尽管正丁基锂的碱性不足以将芳族化合物去质子化，但是通过添加四甲基乙二胺（TMEDA）可提高形成锂化芳烃的碱度。

锂金属是一种强还原剂，可与有机卤化物反应形成简单但使用广泛的烷基锂化合物（例如：正丁基锂）。

如果锂化反应速度过慢或者不具有选择性，可使用锂——金属交换反应。 由于通常会产生不太稳定的有机锂试剂，因此这些金属交换反应会快速发生并在低温下进行。 这些交换反应在芳基锂化合物的合成方面尤为有效。

如果底物化合物中含有酸性氢，则锂化是产生有机锂试剂的有效手段。 本质上这是一种酸碱型反应。 可以使用正丁基锂或碱度更高的烷基锂仲丁基锂和叔丁基锂，通过锂化合成各种功能化的有机锂试剂。

康奈尔大学*的研究人员通过研究LDA介导的酯烯化反应，率先展示了ReactIR应用于锂化的案例。由于有机锂反应通常在低温下进行并且对空气和湿气敏感，因此通过ReactIR进行的原位FTIR测量已被证明对于研究此类重要的反应特别有价值。 在过去的二十年中发表了许多文章，记载了该技术在锂化和其他有机锂反应研究中的应用。

低温化学反应器可以在-90°C的温度条件下进行反应。 EasyMax LT能够在无人值守的情况下自动控制低温有机锂化学反应变量。 ReactIR和EasyMax LT的结合提供了一种非常有价值的化学工作站，用于研究有机锂和其他低于环境温度的反应。

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). 二异丙基氨基锂介导酯去质子化的机理：溶剂化单体的作用。 J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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高反应性的有机锂反应物为合成化学家设计复杂分子提供了机会。 然而，这些有机金属反应的结果会受到影响通路的反应参数的制约，从而影响到产量与选择性。 因此，为了使合成反应进入理想的通路，需要精确控制反应参数。

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

研究人员开发了一种用于开发中间化合物的选择性锂化/碘化工艺。 由于需要仔细控制反应变量，因此将连续流动化学反应用于C-H金属化。 他们发现，尽管苯基锂在筛选实验中的3-碘代产物的收率令人满意，但是在放大生产时，生成了额外的副产物并且产物收率降低。 原因是他们使用LDA作为锂化剂，结果导致形成两种位置异构的ArLi。 由于能够通过ReactIR跟踪这两种异构体的相互转化，因此可以确定最佳的反应条件，以确保形成热力学上优势的3-锂化物。 这些洞察使开发高度选择性和高效的大规模工艺成为可能。

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

研究人员报告称使用了ReactIR研究通过酮烯醇化和甲苯磺酸化合成四取代无环烯烃的方法。 影响形成的次要异构体数量的因素之一是烯醇化过程中使用的碱。 所研究的碱包括叔丁醇锂，并且表征了烯酸酯中间体的形成速率与甲苯磺酸酯产物之间的关系。

为了定量烯醇化过程中酮的消耗，采用了基于跟踪酮羰基峰损失的单变量模型。 通过ReactIR数据的PLS建模和离线HPLC测量，可以对四取代乙烯基磺酸酯立体异构体混合物中的次要立体异构体进行定量。 该方法为分析进一步反应奠定了基础，以便确定该异构体的数量与不同反应条件之间的关系。