C-H 活化反应

C-H 键活化是一系列机械过程，通过这些过程，有机化合物中稳定的碳氢化键被裂解。其目的是使这些分子官能化，从而合成通常含有 C-0、C-C 和 C-N 键的更复杂的中间化合物或产品化合物。裂解 C-H 键的能力可将廉价的原料分子转化为具有商业价值的分子。定向 C-H 活化技术可以选择性和特异性地合成更复杂的分子，在医药和精细化工应用中具有重要意义。

活化 C-H 键的机制有很多，包括氧化加成、σ-键元合成、亲电取代等。根据定义，C-H 键活化是通过催化机理发生的。 例如，当过渡金属（如 Pt、Rh、Ir 等）用于催化氧化加成反应时，C-H 键就会活化。连接到底物碳氢分子碳原子上的质子与过渡金属配位，形成中间有机金属物种。该中间体可与其他物质发生反应，形成官能化碳键。C-H 裂解和官能化可以按化学计量进行，例如通过亲电芳香取代使用弗里德尔-卡夫化学。有机硼化合物可用于交叉偶联反应，因此在形成 C-C 键方面具有重要作用。

生物催化、电催化和光催化反应以及光生物催化和光电催化等混合技术正越来越多地用于激活 C-H 键。此外，在较温和的条件下进行 C-H 活化，可以合成不能承受热化学催化的苛刻反应条件的分子功能。

C-H 键活化和官能化是有机合成中的热点，而开发催化剂以实现 C-H 键活化的研究也同样非常深入。 这项工作的驱动力在于，C-H 键活化可使相对简单的碳氢化合物有效转化为更复杂的分子。与交叉偶联反应等更传统的方法相比，这些优势使 C-H 活化成为形成 C-C 键的理想选择。

在开发用于 C-H 活化的催化剂过程中，过渡金属的氧化态、相关配体和电子的可用性决定了其机理和途径。例如，Pd(II)、Rh(III)、Ir(III)、Ru(II)  等高价金属通过亲电途径进行反应，而 Rh(I) 或 Ir(I) 等低价富电子金属则在 C-H 活化反应中通过氧化加成进行反应。 定向 C-H 活化以特定的 C-H 键为目标，例如可用于芳香烃的正金属化和官能化。金属原子是螯合还是配位，决定了官能团的位置选择性。

在考虑一般的 C-H 功能化时，Friedel-Crafts 反应和其他烷基化和芳基化反应都会导致 C-H 键的功能化。 金属化反应通常涉及 C-M 键形成过程中的 C-H 活化。众多的交叉偶联反应都会使 C-H 键功能化，在Suzuki-Miyaura 偶联反应中，C-H 的活化/金属化形成 C-B 键被用于开发所需的有机硼反应物。其他重要的 C-H 活化/金属化反应包括锂化反应中的 C-Li 键形成。

在考虑催化反应时，有许多变量会影响预期结果。 根据所用催化金属、配体、试剂和反应物的不同，温度、压力、混合和加料速率对结果都至关重要。 因此，研究催化反应的动力学、反应机理和热力学以及假设催化循环都是我们积极追求的目标。要做到这一点，需要对反应变量进行仔细控制，并能够在实际反应条件下跟踪关键物种。

采用 C-H 键活化的化学合成是化学领域研究最多的领域之一。 C-H 活化反应以及相关的碳键功能化反应范围的不断扩大，是深入了解催化反应动力学、机理和反应途径的直接结果。

要获得这些测量的高质量数据，需要对基本反应参数/变量（包括温度、压力、反应物加料速率和搅拌速率）进行精确和准确的控制。EasyMax 和 OptiMax自动化化学反应器在学术和工业实验室中均有应用。EasyMax 的功能最近得到了扩展，即使在无人值守的情况下也 能精确控制低至 -78 °C 的温度，从而 扩大了 C-H 活化反应的设计空间。 EasyMax 可配备热量测定功能（EasyMax HFCal），用于测量反应的热力学性质和安全考虑。

卓越的反应器控制可确保对反应物（包括试剂、反应物、催化剂、催化剂配体、瞬时中间产物和副产物杂质）的测量精度。对这些反应物进行原位、实时跟踪所获得的丰富实验数据，可加快动力学参数的开发，并为包括催化循环在内的拟议反应机理提供支持。 化学文献证明，原位、实时傅立叶变换红外线光谱仪和拉曼光谱仪是深入了解催化反应的行之有效的方法。ReactIR 和 ReactRaman 分析仪专为化学反应分析而设计，具有一系列插入探头和流通池，可处理 C-H 活化和官能化研究通常需要的宽温度和压力范围。 当需要使用色谱法进行离线分析时，EasySampler 是一种自动取样技术，用于在线溶解、淬火和稀释反应样品。EasySampler 允许在反应条件下采集样品，从而消除了在具有挑战性的温度、压力和/或空气敏感反应条件下进行化学反应时的手动取样问题。

EasyMax 和 OptiMax 自动合成反应器是研究、开发和优化包括 C-H 活化和功能化反应在内的化学反应参数的理想化学工作站。 这些化学反应器可精确控制几乎所有与 C-H 活化反应相关的反应变量，包括在高温或亚环境温度下进行的反应。

• 控制和记录所有关键参数，包括试剂剂量率、温度、混合和压力
• 是进行动力学和机理研究的理想选择，这对开发 C-H 活化合成至关重要
• 为DoE 研究和数据丰富的实验（如反应进展动力学分析 (RPKA)）提供卓越支持
• 完全集成原位实时光谱仪，包括 ReactIR（傅立叶变换红外线光谱仪）、ReactRaman（拉曼光谱仪），以及在需要进行离线分析时用于反应器原位自动取样的 EasySampler 软件
• iC 软件可自动执行和控制所有实验和外围设备，并进行全面的数据采集和记录保存

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzukii- Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species",Org.Process Res.Dev.2018, 22, 351-359

作者调查了芳基溴化物与乙烯基硼化合物的Suzuki-Miyaura交叉偶联所产生的安全隐患。具体来说，1-溴-3-(三氟甲基)苯与乙烯基三氟硼酸钾在特定条件下发生交叉偶联时记录的热曲线显示，在加入催化性 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]后，会出现明显的放热现象。通过使用 EasyMax 进行量热研究，他们确定，相对于无水条件，水性体系中的反应速率和放热反应都更大，但即使在没有水的情况下，放热反应的大小和速率也与反应物、试剂、溶剂和催化剂有很大关系。 在某些情况下，反应的最高温度高于溶剂的沸点，或有利于反应混合物的分解。

我们对放热反应的具体来源进行了进一步研究。 早先的研究表明，苯乙烯产品的聚合可能与放热反应有关。 为了确定聚合是否可能是放热反应的原因，我们使用 ReactIR 测量仪跟踪加入 Pd(dppf)Cl2 后起始材料的消耗情况，发现这与观察到的热转换相关。 然后将混合物在反应条件下保持较长时间，ReactIR 跟踪显示没有产品聚合，从而消除了这一潜在原因。

研究人员希望了解这种钯催化 C-H 活化反应的动力学概况、杂质形成机理以及终点的确定。 他们发现，如果在反应器顶空引入氧气，反应就会停滞，而氧气含量达到 5000 ppm 会导致反应时间增加 50%。他们使用 EasySampler 消除了在对反应混合物取样进行 UPLC 分析时意外引入 O₂ 的可能性。EasySampler 是一种在线自动取样技术，用于从反应（包括亚环境或高温下的反应、异质反应或对空气敏感的反应）中采集和淬灭定时的代表性样品。 在该反应中，EasySampler 用于在 24 小时内采集和淬灭 12 个样品。

通过 UPLC 生成的反应剖面图，可以深入了解混合物中观察到的杂质的相互关联性，并特别强调了缩短反应周期时间的必要性。根据这些信息，研究人员能够快速设置过程控制器，将反应时间与主转化率和杂质水平联系起来。他们确定，当产品在大约 7 至 8 小时内达到最大转化率时，反应系统的温度需要降至 20 °C，以避免氰基杂质的形成。如果混合物继续搅拌的时间过长，Des-CN 副产物就会突然形成，在后续的工作和反应步骤中不易去除。

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