查看我們完整的綠色和可持續化學資源列表，包括案例研究和行業示例。本白皮書展示了梅特勒-托利多先進技術提供的資訊如何幫助在製藥、化學和聚合物分子和產品的研究、開發和生產中支持綠色和永續化學
什麼是點擊化學？
點擊化學 是一個術語，描述了一系列化學反應，這些化學反應旨在高效、選擇性和簡單。這些化學反應被設計為模塊化、範圍廣泛，並且產生的副產品最少。點擊化學反應廣泛應用於許多化學領域，包括藥物發現、材料科學和生物偶聯。
“點擊化學” 的概念由諾貝爾獎獲得者 K. Barry Sharpless 於 2001 年提出。術語“點擊化學”和“點擊反應”經常互換使用，但兩者之間存在細微的區別。
什麼是點擊反應？
點擊反應 是指符合點擊化學標準的化學反應。這些反應涉及兩個分子透過特定的化學鍵連接，通常涉及疊氮化物、炔炔或環辛炔。點擊反應通常快速、高產率，並且發生在溫和的條件下，使其成為各種應用的理想選擇。
在點擊反應中，科學家利用可以輕鬆卡在一起的特殊分子，就像安全帶完美地扣在一起一樣。考慮到無論規模如何，該概念都適用，它們尤其重要。在過去的幾十年裡，點擊反應已廣泛應用於特種化學品、製藥、生物分子、生物醫學和聚合物應用。
點擊化學徹底改變了化學家合成複雜分子的方式，並導致了在各個領域具有重要應用的新材料、藥物和其他產品的開發。
按一下「反應條件」（Reaction Criteria）
目標是開發一組不斷擴展的強大、選擇性和模組化的「區塊」，這些「區塊」在小型和大型應用中都能可靠地工作。我們將這種方法的基礎稱為“點擊化學”，並定義了一套嚴格的標準，過程必須滿足這些標準才能在這種情況下有用。該反應必須是模組化的、範圍廣、產率非常高、僅產生可透過非層析方法去除的無害副產物，並且具有立體特異性（但不一定是對映選擇性的）。所需的製程特性包括（Kolb 等人 2.1）：
- 簡單的反應條件，最好是該過程應不受氧氣和水存在的影響
- 易於獲取的起始材料和試劑
- 反應要么不含溶劑，要么使用良性或易於消除的溶劑
- 簡單的產品隔離
點擊反應具有某些關鍵屬性，使其有效。它們依賴強大的熱力學驅動力，通常超過 20 kcal mol-1，這意味著它們可以快速發生並且只生產一種所需的產品。我們可以將點擊反應視為準備朝一個方向前進，就像加載的彈簧一樣。了解這些屬性對於有效使用點擊反應非常重要。
推進綠色化學
點擊反應的類型
CuAAC（銅催化疊氮化物-炔炔環加成）反應
銅催化的疊氮化物-炔炔環加成是諾貝爾獎獲得者夏普萊斯和梅爾達爾獨立開發的第一個點擊反應。這種反應被稱為“點擊化學皇冠上的明珠”，它使用銅催化劑在疊氮化物和炔炔官能團之間形成新的鍵。結果是一個三唑環，它的作用就像樂高積木或安全帶扣一樣，可以將一個分子“咔嗒”到另一個 分子。
CuAAC反應可以在一鍋程序中進行，這意味著所有反應物都可以在反應開始時混合，從而簡化過程並使其更加高效。CuAAC反應的產物是結構純的高分子量聚合物。
由於銅催化劑的卓越性能，例如在許多反應條件下的穩定性，例如水解、氧化和還原，因此對各種銅催化劑（和其他金屬，例如釕）的開發進行了大量研究，用於聚三唑聚合物的疊氮化炔化合物合成以及聚合物的後功能化。
硫醇-烯反應
在硫醇-烯反應中，硫醇與烯烴反應形成碳-硫鍵，在此過程中形成新的碳-碳雙鍵。與傳統反應相比，硫烯反應具有多項優勢，包括能夠：
- 在溫和的條件下進行
- 耐受多種官能團
- 一鍋程序進行，簡化流程，提高效率
硫醇-炔反應與硫醇-烯反應類似，但涉及硫醇與炔炔反應形成碳-硫鍵，並在此過程中形成新的碳-碳三鍵。這些反應可用於構建樹枝狀聚合物、水凝膠和納米顆粒，以及後功能化聚合物鏈。末端烯烴和硫醇基團可以很容易地引入，並且可以通過光化學在沒有有毒催化劑的情況下進行反應。
SPAAC（菌株促進疊氮化物-炔炔環加成）反應
應變促進疊氮化物-炔炔環加成 （SPAAC） 是一種不需要金屬催化劑的點擊反應。相反，該反應是由環辛炔及其衍生物的固有應變能驅動的，它們與疊氮化物反應形成穩定的三唑產物。
諾貝爾獎獲得者卡羅琳·貝爾托齊 （Carolyn Bertozzi） 於 2004 年發表了該反應，她與夏普萊斯和梅爾達爾一起獲得了諾貝爾化學獎。Bertozzi 知道銅對生物有毒，因此她在文獻中搜索了 銅催化的疊氮化物-炔炔環加成 （CuAAC） 點擊反應的替代品。她發現，如果炔炔被強迫形成環形化學結構，疊氮化物和炔炔可以一起反應。
SPAAC 反應在細胞中效果很好，因此 Bertozzi 證明它可以用來追踪聚醣，即位於細胞表面的特殊碳水化合物。這是因為 SPAAC 具有高度選擇性和生物正交性，這意味著它可以發生在生物系統中而不會干擾其他生物過程。
SPAAC 廣泛應用於化學生物學和生物偶聯，能夠對聚醣等生物分子進行標記和成像，以及標靶療法的開發。 SPAAC 是某些應用中 CuAAC 反應 的有用替代品，因為它的反應條件溫和且缺乏催化劑。例如，該反應還使 Bertozzi 和科學家能夠研究疾病過程。
四曲嗪點擊化學
四曲嗪點擊化學是一種點擊反應，涉及四嗪與應變烯烴（例如反式環辛烯）反應形成穩定的產物。該反應是生物正交的，這意味著它可以在生物系統中發生而不會幹擾其他生物過程。
四曲嗪點擊化學對於體內成像和藥物遞送應用特別有用，因為它允許對生物分子進行選擇性標記和靶向。此外，四嗪點擊化學反應快速高效，在室溫下幾秒鐘內發生。其高選擇性和快速 反應動力學 使四嗪點擊化學成為化學生物學研究和藥物開發的有力工具。
點擊反應的優點
- 高效率
- 高選擇性
- 生物正交反應性
- 溫和的反應條件
點擊反應的限制
- 有毒催化劑的要求
- 需要官能團耐受性
- 與某些反應條件不相容
- 適用 範圍有限
點擊反應的未來
Click Chemistry 與新興技術相結合
隨著現有點擊反應的持續開發和改進，以及以更高的效率、選擇性和多功能性發現新的點擊反應，點擊化學具有光明的未來。 製程分析技術 （PAT） 有望在未來發揮關鍵作用，透過即時監測和控制合成和製造過程中的點擊反應。PAT允許快速、連續地測量關鍵工藝參數，如 反應動力學、溫度和濃度，為工藝優化和控制提供有價值的反饋。
在點擊化學的背景下，PAT 可用於即時監控點擊反應的進展，確保反應有效進行並產生所需的產物。此外，PAT 可以幫助識別變異性或雜質的潛在來源，從而可以及早幹預和糾正可能出現的任何問題。隨著點擊化學在 化學合成、材料科學和藥物開發中繼續發揮越來越重要的作用，PAT 的使用可能會變得更加廣泛，有助於確保高品質產品的一致和高效生產。
用於點擊反應分析的原位 FTIR
原位 FTIR 光譜 可協助您 準確、即時地分析點擊反應分析。 ReactIR™ FTIR 光譜儀 具有高靈敏度、高解析度和快速資料擷取功能，可協助您識別點擊反應分析的機制和動力學。ReactIR 還可用於分析反應途徑、監測產品純度和檢測雜質。 ReactIR 使用固態冷卻技術提供一流的性能 - 無需液氮，為點擊反應分析提供了一種高效、可靠和無損的方法，這對於質量控制和工藝優化至關重要。
工業中的點擊反應範例
用於環加成點擊反應的 PAT
張 Y.、賴 W.、謝 SQ、周 H. 和盧 X. （2021b）。通過硫烯點擊聚合，輕鬆合成含有乙醯基懸垂物的 CO2 來源聚（硫醚-碳酸共酯）的結構和性質。高分子化學，13（2）， 201–208。https://doi.org/10.1039/d1py01477c
脂肪族聚碳酸酯被證明在生物醫學應用中具有重要意義，並且正在積極研究新型 APC 的合成。在這項工作中，聚（硫醚-碳酸共生酯）是合成的含有乙醯基團的乙醯基，這些乙醯基附著在乙烯基官能化的雙碳酸鹽和三-β-氧代碳酸酯上。通過光化學誘導雙乙烯基β氧代碳酸酯與伯雙硫醇的光化學誘導硫醇-烯 點擊聚合 ，制備了主鏈中具有硫鍵和每個重複單元中的乙醯基懸垂物的脂肪族聚碳酸酯。這些聚碳酸酯在溫和的條件下使用過氧化叔丁酯很容易解聚，產生過氧取代的環狀碳酸酯和多元醇。使用 原位 FTIR 證明了這種降解。
確定了聚合物中的 C=O 拉伸帶，由碳酸鹽 （1746 cm-1） 和附著的乙酰基 （1723 cm-1） 產生。將 1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]dec-5-烯 （TBD） 和叔丁基氫過氧化物 （TBHP） 添加到反應體系中後，這些 C=O 吸收帶隨著時間的推移而減小。環狀碳酸鹽的 C=O 拉伸帶產生的 1809 cm−1 處新頂部的存在與過氧官能化雙環碳酸鹽的形成有關，並反映了聚合物降解。
用於熱塑性彈性體的原位 FTIR
布雷茨勒，V.、格魯貝爾，M.、梅斯特，S. 和里格，B. （2014b）。通過點擊聚合獲得的含有PDMS的交替共聚物。 大分子化學與物理學， 215（14）， 1396–1406。https://doi.org/10.1002/macp.201400178
這項研究強調了熱塑性彈性體 （TPE） 相對於化學交聯彈性體聚合物的優勢，後者需要昂貴的催化劑並需要額外的考慮。TPE 在熱加工方面具有優勢，使其成為 3D 列印和注塑成型等應用的寶貴選擇。值得注意的是，這項研究表明，聚二甲基矽氧烷可以用作TPE中的片段， CuAAC點擊反應 可以構建基於PDMS的線性聚合物。
作者通過展示通過 CuAAC 反應在含有 PDMS 的交替共聚物中摻入各種官能團，從而形成具有不同性能的 TPE，從而擴展了這項研究。作者探索了結構-性質關係，這取決於不同的疊氮基官能化低聚矽氧烷片段，以及 聚合中使用的各種二烷炔共聚單體的幾何形狀。
ReactIR 原位 FTIR 光譜儀 通過跟踪反應過程中疊氮化物官能團的衰變，提供了對聚合動力學的深入了解。此外，原位 FTIR 測量表明，在 CuAAC 反應中加入當量的三齒三唑配體三（（1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）胺 （TBTA） 後，聚合反應速率顯著提高。此外，實現加速效果的最佳配體與金屬比例被確定為0.5至1.0 eq之間，從而產生最高的反應速率。這項研究揭示了 TPE 的潛力，並提供了對其性能和功能的全面了解。
引文和參考文獻
點擊期刊出版物中的化學
- 普朗克，M.、弗里斯，FV、比奇，CV、皮切爾，J.、賴滕巴赫，J. 和加萊，M. （2023b）。通過硫醇-馬來酰亞胺“咔嗒”化學模塊化合成功能嵌段共聚物以形成多孔膜。大分子，56（4），1674–1687。https://doi.org/10.1021/acs.macromol.2c02255
- 貝爾托齊，CR （2022）。慶祝 2022 年諾貝爾化學獎獲得的虛擬特刊，以表彰點擊化學和生物正交化學的發展。 ACS 中央科學。 https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01430
- 德瓦拉吉，NK 和芬恩，MG （2021）。簡介：點擊化學。 化學評論， 121（12）， 6697–6698。https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00469
- 黃 D.、秦 A. 和唐 BZ （2018）。點擊聚合概述，第 1 章。在點擊聚合中。 英國皇家化學學會。 https://doi.org/10.1039/9781788010108
- 戈拉斯，PL 和馬蒂亞謝夫斯基，K. （2010）。將點擊化學與聚合結合：擴大高分子材料的範圍。 化學社會修訂版，39（4）， 1338-1354。https://doi.org/10.1039/b901978m
- 秦 A.、林 JWY 和唐 BZ （2010）。點擊聚合：進展、挑戰與機遇。 大分子，43（21）， 8693–8702。https://doi.org/10.1021/ma101064u
- 蘇默林，BS 和沃格特，AP （2010）。通過點擊化學和其他有效轉化進行大分子工程。 大分子，43（1）， 1-13。 https://doi.org/10.1021/ma901447e
- 科爾布，HC，芬恩，MG 和夏普萊斯，KB （2001）。點擊化學：從幾個良好的反應中獲得多樣化的化學函數。 安格萬特化學， 40（11），2004-2021。https://doi.org/10.1002/1521-3773（20010601）40：11
點擊聚合 的 FTIR 研究
- 德席爾瓦，EH 和諾瓦克，BM （2021）。溫度誘導的支鏈聚碳二亞胺螺旋收縮和膨脹及其溶劑蒸氣傳感特性。J.大分子科學，A 部分：純粹與應用化學， 59（1）， 11-19。 https：//doi.org/10.1080/10601325.2021.1978849
- 亨德里克斯，B.，範登伯格，O.，和杜普雷茲，FE （2019）。聚氨酯聚硫醚自交聯樹脂。 有機塗料的進展， 136。105215. https://doi.org/10.1016/j.porgcoat.2019.105215
- 克拉皮茨，T.，布勞爾，DD 和西亞托，P. （2016）。合成聚烯丙基 2-亞苯乙酸酯並隨後通過硫醇-烯反應進行聚合後修飾。 高分子化學，7（27）， 4525-4530。https：//doi.org/10.1039/c6py00818f
- 阮，LT，德夫羅德，J.，普拉沙爾特，K.，瓊克希爾，L.，豪庫爾，新罕布什爾州，杜普雷茲，F.（2013）。為聚氨酯泡沫提供功能性：不同“咔嗒”和偶聯反應途徑的動力學比較。 高分子化學，4（5）， 1546-1556。https://doi.org/10.1039/c2py20970e
- 德博文，P.，德胡格，DR，斯塔梅諾維奇，MM，埃斯皮爾，P.，馬林，GB，杜普雷茲，FE，和雷尼爾斯，MF。（2013）. 自由基硫醇-烯化學在大分子設計中的動力學建模：副反應和擴散限制的重要性。 大分子，46（5），1732−1742。https://doi.org/10.1021/ma302619k
- 馬薩諸塞州塔斯德倫 （2011）。Diels-Alder“咔嗒”反應：聚合物和材料科學的最新應用。 化學，2（10）， 2133-2145。https://doi.org/10.1039/c1py00041a
- 孫 J.、胡 J.、劉 G.、肖 D.、何 G. 和盧 R. （2011）。高效合成具有高接枝密度的明確兩親性圓柱形刷聚合物：界面“點擊”化學方法。 J. 高分子科學 A 部分：高分子化學， 49（5）， 1282–1288。https://doi.org/10.1002/pola.24540
- 博納米，L.，範坎普，W.，範里克海姆，D.，和杜普雷茲，FE （2009）。輕鬆獲得基於聚（乙烯亞胺）的高效固體支撐點擊催化劑系統。 大摩爾。快速公社， 30（1）， 34-38。https://doi.org/10.1002/marc.200800607
- 富尼耶，D. 和杜普雷茲，F. （2008）。“點擊”化學作為聚氨酯側鏈功能化的一種有前途的工具。 大分子，41（13）， 4622-4630。https://doi.org/10.1021/ma800189z
- Du Prez， FE、Lammens， M. 和 Fournier， D. （2008）。星形聚合物結構的功能化，用於設計反應性納米顆粒。第 49 屆 ACS 會議的聚合物預印本 236（2），127-128。 https：//www.researchgate.net/profile/Filip-Du-Prez/publication/242268627_Functionalization_of_Star-shaped_Polymer_Structures_For_Design_Of_Reactive_Nanoparticles/links/54ccf09a0cf29ca810f731d8/Functionalization-of-star-shaped-polymer-structures-for-design-of-reactive-nanoparticles.pdf
- 比利埃，L.，富尼耶，D.，和杜普雷茲，F.（2008）。結合「咔嗒」化學和階梯生長聚合，用於產生高功能化聚酯。 高分子科學雜誌 A 部分， 46（19）， 6552-6564。https://doi.org/10.1002/pola.22966