化學反應的雜質分析

雜質分析旨在識別和隨後定量低水平存在的特定成分，通常低於 1%，理想情況下低於 0.1%。雜質是在反應過程中或之後形成的不需要的殘留物。殘留物可以是無機、有機化學品或殘留溶劑，它們定義了特定產品的質量和性能;例如，活性藥物成分 （API） 的功效。

雜質分析在化學開發的不同研發階段發揮著重要作用。了解化學合成  過程中 雜質的形成對於控制和改變反應條件以將雜質的形成減少到可接受的水平至關重要。研究人員可以創新方法來最大限度地減少雜質的形成或濃度。歐洲藥品管理局 （EMA）、美國食品和藥物管理局 （FDA） 和國際人用藥品技術要求協調委員會 （ICH） 等多個機構規範了報告和控制有機、無機和溶劑殘留雜質的基本原理。此外，一些權威機構採用 品質源於設計 （QbD） 方法來推動 API 發現、開發和製造的產品和製程品質的改進。

每個科學家都會在整個化學反應過程中採集樣本。樣品或等分試樣代表特定時間點反應的化學成分。在整個實驗過程中，採集樣品並隨後準備用於離線分析，例如色譜和核磁共振 （NMR）。然後，來自離線分析方法的信息用於 分析化學反應的轉變，並將濃度與 轉換率、產率和選擇性與時間的關係聯繫起來。因此，樣品對於揭示反應動力學、雜質分佈、途徑和機制方面至關重要，以便在研發專案中獲得基本見解。

手動採集樣本時，樣本可能無法代表特定時間點。樣品不一定考慮它必須代表的反應參數和化學環境。通常，化學反應一直持續到樣品進一步加工、改性或淬火。因此， EasySampler 是為可重複、具有代表性、自動化和無人值守的採樣而開發的。

 自動化和無人值守的採樣解決方案 EasySampler 提供準確、可重現和具有代表性的樣品。在用戶定義的時間，EasySampler會自動捕獲反應樣品，並在反應條件下立即淬滅樣品。 最後，EasySampler將樣品稀釋到用戶指定的濃度。原位採樣、淬火和稀釋的創新專利組合保證了高品質的樣品，即使是來自異質混合物、空氣和濕氣敏感反應以及壓力和有毒條件下的反應。

準確且可重複的雜質分析對於任何新藥應用都至關重要。產品的純度取決於多種因素，例如原料、反應類型、反應路線和純化過程。在化學開發的早期階段，測量和表徵雜質的形成至關重要。合成有機化學家改變和控制反應條件，以便將雜質的形成減少到可接受的水平，甚至避免。藥物當局使用雜質特徵作為指紋，表明製造過程的穩健性。

在高壓下對化學反應（包括漿料）、空氣或濕氣敏感反應以及多相反應進行採樣通常很困難或乏味。此外， 許多反應時間很長，或者可能在當天晚些時候開始，這使得整個反應過程中的雜質分析和樣品收集變得困難。因此， 收集的樣品數量可能有限，並且/或當收集方法耗時或難以獲得代表性樣品時，會出現採樣不一致的情況。 如果不連續收集樣品，則無法獲得包括轉化率、產率和雜質水平在內的反應曲線。透過使用 自動採樣 不斷收集準確且可重複的樣品進行分析，化學家可以從更少的實驗中獲得更多高品質的信息，從而快速做出開發創新化學的決策。

兩份應用說明討論了 Janssen 和 Servier Pharmaceuticals 如何在不影響反應進展的情況下對反應進行採樣：

• 高溫 Buchwald-Hartwig 漿料的反應分析
• 空氣敏感酯還原的終點檢測

氧敏感反應採樣困難且乏味，通常需要重複實驗才能獲得完整的數據集。手動採樣將氧氣引入反應器並阻止反應進展。此外，在手動採樣期間將樣品引入空氣中時，樣品會發生變化。這些因素會影響反應樣品的反應速率、準確性和完整性，並導致數據不佳和不一致。能夠以自動化的方式從這些類型的反應中捕獲具有代表性的樣品，從而提供完整而準確的數據集。這使得精確的動力學研究成為可能，並生成具有代表性的雜質剖面，以了解形成的速率和機制。總體而言，資訊豐富的實驗提高了生產力並節省了成本，並縮短了開發時間。

輝瑞公司的 David Place 介紹了一個 鈀催化 CH 活化反應的案例研究，如右圖所示。該反應對氧敏感，頂空中 5000 ppm 的氧氣含量將導致反應時間增加 50%。然而，要發展反應，有必要了解動力學概況、雜質形成機制，並指定合理的終點;但是，如果不向反應中引入氧氣，採樣是很困難的。

對於此反應（上圖），使用EasySampler原位取樣24小時內取得12個樣品，並由UPLC進行分析（見圖）。在 24 小時內收集的數據提供了對反應中監測的雜質的相互連接性的洞察，並特別強調了需要嚴格的反應週期時間。轉化率和雜質曲線表明，當產物在8小時內達到最大值時，必須立即將反應系統從102°C冷卻至20°C，以避免Des-CN雜質（雜質1）的形成。如果混合物繼續攪拌時間過長，副產物會突然形成，並且在後續的處理和反應步驟中無法輕易去除。根據這些信息，研究人員迅速設置了製程控制，以將反應時間與雜質水平相關聯。

具有無人值守、代表性採樣的自動化化學反應器改變了化學家在實驗室的工作方式。設置直觀，實驗可以隨時開始，並安全地運行過夜。透過無人值守的控制和持續的資料收集，科學家獲得了優勢：理解、創新並做出明智的決策。 

以下是研究人員關於雜質分析的同行評審期刊的出版物列表，以支持數據豐富的實驗以推進他們的研究。

精選雜質分析引文

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